Le développement de produits thérapeutiques antithrombotiques de nouvelle-génération-en particulier d'anticorps monoclonaux ciblant des facteurs de coagulation tels que le facteur XI (FXI)-exige une évaluation précise de l'équilibre entre l'efficacité antithrombotique et le risque hémorragique. Cette double évaluation reste un enjeu central du développement préclinique, notamment pour les produits biologiques aux mécanismes d’action complexes.
Les primates non-humains (PSN) offrent un système modèle hautement traduisible en raison de leur étroite homologie physiologique avec les humains, tant au niveau de la coagulation que des voies immunitaires. Par conséquent,Modèles basés sur les PSN-sont de plus en plus considérés comme des outils essentiels pour prédire les résultats cliniques des thérapies à base d'anticorps-.
Prisys Biotechnologies, une organisation de recherche translationnelle accréditée par l'AAALAC-, a mis en place une plate-forme robuste pour évaluer les risques d'hémorragie et de thrombose chez les singes cynomolgus. Ses modèles intégrés de thrombose de shunt AV-et de saignement veineux ont pris en charge plusieurs soumissions d'IND et ont contribué à des publications-évaluées par des pairs, permettant une prise de décision scientifiquement rigoureuse et-alignée sur la réglementation-.
Évaluation quantitative de l'efficacité antithrombotique : le modèle NHP AV-Shunt
Lemodèle de thrombose de shunt artérioveineux (AV)dans les PSN permet l’activation simultanée de l’hémostase primaire et secondaire, intégrant à la fois la dynamique de l’agrégation plaquettaire et de la cascade de coagulation. Cette activation à double voie-le rend particulièrement adapté à l'évaluation des produits biologiques anticoagulants.
Sous anesthésie, un circuit extracorporel contrôlé s'établit entre l'artère fémorale et la veine fémorale. Le sang peut circuler à travers le shunt pendant une période définie, généralement 15 minutes, pendant laquelle la formation de thrombus se produit sur un substrat standardisé (par exemple, un fil chirurgical). Le matériel contenant un thrombus-est ensuite collecté, séché et pesé.
Le principal critère d'évaluation pharmacodynamique-poids net du caillot-est calculé en soustrayant le poids de base du substrat. Cette mesure quantitative fournit une mesure sensible et dose-dépendante de l'activité antithrombotique, permettant une différenciation claire entre les candidats thérapeutiques et les schémas posologiques.
Il est important de noter que ce modèle a démontré une forte reproductibilité et une pertinence translationnelle, ce qui conforte son utilisation dans les soumissions réglementaires.
Évaluation parallèle du risque hémorragique : modèle de saignement veineux de l'avant-bras
Pour compléter l'évaluation de l'efficacité, un modèle standardisé de saignement veineux de l'avant-bras est utilisé pour quantifier le risque de saignement dans des conditions contrôlées.
Une petite incision reproductible est créée dans la veine de l'avant-bras et le sang est doucement absorbé à l'aide de papier filtre sans appliquer de pression sur la plaie. Le temps de saignement et la perte sanguine totale sont enregistrés avec une grande précision.
- Par rapport aux modèles traditionnels tels que la transection de la queue ou le saignement du bout des doigts, cette approche offre une variabilité réduite et une répétabilité améliorée.
- Il permet d'effectuer des mesures en série à plusieurs moments post-dose, permettant une caractérisation détaillée des effets temporels des anticorps thérapeutiques sur l'hémostase.
Cette fonctionnalité est particulièrement utile pour les produits biologiques ayant une longue demi-vie-ou des réponses pharmacodynamiques retardées.
Analyse intégrée de pathologie clinique et de coagulation
En plus des critères d'évaluation in vivo, des tests complets de coagulation in vitro sont intégrés pour fournir des informations mécanistiques et soutenir l'interprétation translationnelle.
Chez Prisys, ces analyses incluent généralement la surveillance dynamique du temps de céphaline activée (aPTT) et du temps de prothrombine (PT), ainsi que la thromboélastométrie rotationnelle (ROTEM) pour une évaluation en temps réel-de la cinétique de formation de caillot, y compris le temps de coagulation (CT) et le temps de formation de caillot (CFT).
Les -tests d'activité spécifiques-tels que l'inhibition du FXI/FXIa-permettent en outre d'évaluer directement l'engagement pharmacologique, comblant ainsi l'écart entre l'exposition et les résultats fonctionnels.
Cet ensemble de données intégré renforce la confiance dans le profilage d'efficacité et de sécurité, en particulier pour les interactions réglementaires.
Étude de cas translationnelle : Développement d'anticorps anti-FXI
La valeur translationnelle de cette plateforme a été démontrée dans des programmes de collaboration avec des partenaires pharmaceutiques de premier plan. Dans une étude représentative impliquant un anticorps monoclonal anti-FXI (par exemple, BJTJ-1837), le modèle de shunt NHP AV-a confirmé une inhibition puissante et dépendante de la dose de la formation de thrombus.
Notamment, cet effet antithrombotique a été obtenu sans augmentation correspondante du risque de saignement dans le modèle veineux de l’avant-bras. Ces résultats mettent en évidence le potentiel thérapeutique des stratégies de ciblage FXI-pour dissocier la prévention de la thrombose des complications hémorragiques.
Les résultats de l’étude ont ensuite été publiés dans Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis, soulignant la crédibilité scientifique du modèle et de ses résultats.
Conclusion
L'intégration duModèle de thrombose de dérivation AV NHP-avec une évaluation standardisée des saignements et des analyses complètes de la coagulation, il fournit un cadre robuste et pertinent du point de vue translationnel pour évaluer les thérapies antithrombotiques à base d'anticorps-.
Grâce à des procédures opérationnelles standardisées, une reproductibilité élevée et une vaste expérience en matière d'IND-, Prisys Biotechnologies aide ses partenaires biopharmaceutiques mondiaux à faire progresser les produits thérapeutiques ciblant la coagulation-, depuis le développement préclinique jusqu'au succès clinique.
FAQ
Q : Pourquoi les modèles NHP sont-ils préférés pour évaluer les médicaments à base d'anticorps antithrombotiques ?
R : Les PSN partagent une grande similarité physiologique et moléculaire avec les humains en ce qui concerne les voies de coagulation et les réponses immunitaires, ce qui les rend plus prédictifs que les modèles de rongeurs pour les produits biologiques, en particulier les anticorps monoclonaux.
Q : Qu'est-ce qui rend le modèle AV-shunt pertinent en termes de traduction ?
R : Le modèle de shunt AV-active simultanément les cascades d'agrégation plaquettaire et de coagulation dans des conditions de débit contrôlées, imitant fidèlement les mécanismes de thrombose humaine et permettant une évaluation quantitative de l'efficacité des médicaments.
Q : Comment le risque hémorragique est-il évalué parallèlement à l’efficacité antithrombotique ?
R : Le risque de saignement est évalué à l’aide d’un modèle standardisé de saignement veineux de l’avant-bras, qui mesure le temps de saignement et la perte de sang. Cette méthode permet des mesures répétées et fournit une évaluation fiable de la déficience hémostatique induite par le médicament.
