L’un des principaux défis du développement de médicaments consiste à décider si un effet pharmacologique observé dans les études précliniques se manifestera également chez l’homme. Un candidat peut démontrer une efficacité convaincante sur un modèle animal sans toutefois parvenir à produire la réponse clinique attendue. Souvent, la pièce manquante est un mécanisme biologique suffisamment bien caractérisé pour prédire son comportement chez une deuxième espèce.
La même molécule produit des réponses différentes selon les espèces, car l’expression de la cible, la distribution des récepteurs, le métabolisme des médicaments, l’exposition des tissus, la régulation immunitaire et la biologie de la maladie diffèrent tous. Une amélioration d’un modèle animal ne suffit donc pas à établir qu’un mécanisme se traduira par un bénéfice clinique.
Les biomarqueurs permettent de combler cette lacune. En mesurant les changements associés à l'exposition aux médicaments, à l'engagement de la cible, à la modulation des voies et à la réponse à la maladie, un programme peut établir des relations quantitatives entrepharmacocinétique (PK)etpharmacodynamique (PD). Ces relations indiquent le degré d'exposition nécessaire, les mécanismes biologiques qui sont affectés et si la réponse observée est liée à une maladie humaine.
En médecine translationnelle, l’objectif est un cadre cohérent : les mesures précliniques éclairent les décisions cliniques et les observations cliniques révisent les hypothèses précliniques. Une liste de correcteurs candidats ne constitue pas le livrable.
1. Qu’est-ce qui rend un biomarqueur utile dans le développement de médicaments ?
Un biomarqueur est une caractéristique mesurable qui indique un processus biologique, un processus pathogène ou une réponse à une intervention. Les mesures moléculaires, les caractéristiques cellulaires, les paramètres physiologiques, les résultats d’imagerie et les changements comportementaux objectivement quantifiés sont tous admissibles.
Leur valeur dépend de la question biologique à laquelle ils sont censés répondre. Cinq catégories reviennent dans le développement de médicaments.
Biomarqueurs pharmacodynamiquesmontrent qu'une réponse biologique s'est produite après l'administration : concentrations de cytokines, phosphorylation des protéines de signalisation, expression des gènes, activité métabolique.
Cibler les biomarqueurs d’engagementmontrent que le médicament a interagi avec sa cible moléculaire. L'occupation du récepteur, la liaison à la cible et l'inhibition des voies de signalisation associées à la cible sont les lectures habituelles.
Biomarqueurs prédictifsidentifier les patients les plus susceptibles de répondre à un traitement particulier. L'expression PD-L1 et les altérations de BRCA1/2 sont des exemples établis dans des contextes thérapeutiques définis.
Biomarqueurs pronostiquesdécrire l’évolution probable d’une maladie indépendamment d’un traitement particulier.
Biomarqueurs de sécuritésignaler une toxicité potentielle liée au traitement ou des perturbations physiologiques.
Les catégories ne s’excluent pas mutuellement. Un seul biomarqueur peut véhiculer différents types d’informations selon le contexte de l’étude.
Un biomarqueur n’est pas non plus un critère d’évaluation clinique ou un critère de substitution par défaut. Une réduction d'un marqueur inflammatoire circulant démontre une activité biologique ; cela ne garantit pas qu’un patient connaîtra une amélioration clinique significative. Lier un changement de biomarqueur à un résultat clinique nécessite des preuves distinctes.
Cette distinction façonne tout en aval. Mesurer le changement est la partie la plus simple. Il est plus difficile d’interpréter ce que le changement signifie pour l’efficacité thérapeutique.
2. Les fondements précliniques : relier l’exposition aux médicaments à la réponse biologique
La contribution la plus utile des biomarqueurs au cours du développement préclinique est le lien qu’ils établissent entre l’exposition aux médicaments et l’activité pharmacologique.
Une étude d’efficacité conventionnelle montre qu’un traitement améliore un critère d’évaluation lié à la maladie. À lui seul, il ne précise pas si l’effet provient d’un engagement adéquat de la cible, d’une modulation de la voie en aval ou d’une réponse biologique indirecte.
Une conception plus informative établit trois relations connectées : l’exposition au médicament, l’engagement de la cible et la réponse pharmacodynamique. Chacun répond à une question différente.
Exposition aux médicaments : quelle quantité de médicament atteint le compartiment biologique concerné ?
Les études pharmacocinétiques caractérisent l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination des médicaments. La concentration plasmatique est un point de départ important, mais elle constitue un indicateur approximatif de l'exposition au site d'action, et parfois un indicateur médiocre.
Pour les médicaments ciblant le système nerveux central, l’exposition au plasma à elle seule en dit peu sur la concentration disponible dans le tissu cérébral. Les anticorps et autres produits biologiques de grande taille se distribuent différemment des petites molécules pour des raisons extérieures à la concentration plasmatique.
Selon le mécanisme thérapeutique, les mesures pertinentes incluent les concentrations plasmatiques totales et non liées, les concentrations tissulaires, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien ou la distribution locale du médicament.
Engagement de la cible : le médicament interagit-il avec sa cible ?
L’engagement cible relie l’exposition aux médicaments à l’activité pharmacologique.
Pour les anticorps ciblant les récepteurs, l’occupation du récepteur (RO) estime la proportion de récepteurs disponibles liés par le médicament. Pour les inhibiteurs de kinases, les modifications de la phosphorylation de la cible ou des protéines de signalisation en aval fournissent la preuve d'une inhibition de la voie. Dans tous les cas, la mesure indique si la dose administrée a produit une interaction biologique suffisante avec la cible prévue.
Réponse pharmacodynamique : l'engagement de la cible produit-il l'effet biologique attendu ?
La liaison n’est pas la même chose que la réponse. Un médicament peut occuper sa cible sans produire une modulation suffisante des voies en aval, en particulier lorsque des mécanismes compensatoires ou des voies de signalisation redondantes sont impliqués.
Les biomarqueurs de la maladie de Parkinson ajoutent cette couche de preuves.
Un inhibiteur de kinase, par exemple, réduit la phosphorylation de sa cible, puis déplace les protéines de signalisation en aval et déplace enfin un point final lié à la maladie. La mesure des trois niveaux sépare l’inhibition directe de la cible des effets biologiques plus larges.
Quantifier la relation exposition-réponse
Une fois que les mesures d’exposition et pharmacodynamiques sont disponibles, un modèle peut caractériser la relation entre elles.
Un choix courant est le modèle Emax :
E(C)=E0 + (Emax x C) / (EC50 + C)
où E(C) est l'effet pharmacologique observé à la concentration C, E0 l'effet de base, Emax l'effet maximal réalisable et EC50 la concentration associée à 50 % de ce maximum.
Des modèles plus complexes ajoutent des réponses retardées, des mécanismes de réponse indirecte, un renouvellement des récepteurs ou des modifications de l'exposition aux médicaments en fonction du temps.
Le gain pratique est une plage d’exposition plutôt qu’une dose unique. Au lieu de prendre la dose qui a produit l'effet observé le plus important dans une étude animale, un programme peut identifier l'exposition minimale requise pour l'engagement de la cible et l'exposition associée à une réponse adéquate à la DP. Il s’agit d’une base plus rationnelle pour fixer les doses et les objectifs d’exposition dans les études cliniques ultérieures.
3. Des études animales à la sélection de la première dose chez l'homme
La sélection de la dose clinique initiale est l’une des utilisations les plus claires des données précliniques PK/PD et des biomarqueurs.
Les études de toxicité non cliniques fournissent normalement le point de repère de sécurité : un niveau sans effet nocif observé (NOAEL) converti en dose équivalente humaine (HED), puis divisé par un facteur de sécurité approprié.
Cependant, pour un composé très puissant ou fortement biologiquement actif, une dose initiale dérivée uniquement d'observations toxicologiques peut manquer la pharmacologie. Les anticorps monoclonaux, les immunomodulateurs et autres traitements ciblés produisent souvent des effets biologiques substantiels à des concentrations relativement faibles.
Le niveau minimum anticipé d’effet biologique (MABEL) couvre ce cas. MABEL estime la dose ou l'exposition susceptible de produire un effet biologique minimal chez l'homme, en s'appuyant sur les preuves pharmacologiques et non cliniques disponibles, et intègre généralement :
- Expression cible et caractéristiques de liaison.
- Données concentration-réponse in vitro.
- Occupation du récepteur et engagement de la cible.
- Activité fonctionnelle dans les systèmes biologiques pertinents.
- Relations PK et PD dans les modèles expérimentaux.
- Différences entre espèces en pharmacologie et biologie cible.
MABEL ne remplace pas l’évaluation basée sur NOAEL dans chaque programme de développement. Cela ajoute une considération basée sur la pharmacologie, et cela est particulièrement important là où une activation ou une inhibition excessive de la cible entraîne de graves conséquences.
L’essai clinique TGN1412 reste le cas de référence expliquant pourquoi les résultats toxicologiques à eux seuls peuvent s’avérer insuffisants pour un produit biologique activateur du système immunitaire. Des volontaires sains ont développé de graves réactions de libération de cytokines malgré des tests non cliniques antérieurs. L'épisode portait sur la pharmacologie spécifique à l'espèce, l'activité biologique pertinente pour l'homme et la relation entre la dose et l'activation immunitaire, dont aucune n'avait été résolue par l'ensemble non clinique.
Pour un programme translationnel, la leçon est que les études précliniques doivent générer plus que des observations de toxicité et des résultats d’efficacité. Ils doivent également expliquer suffisamment bien le mécanisme pour anticiper la réponse humaine.
4. Développement clinique précoce : confirmer que le mécanisme fonctionne chez l'homme
Les découvertes précliniques des biomarqueurs produisent des hypothèses. Des études cliniques testent si elles sont valables chez l'homme.
Au cours du développement de la phase I et du début de la phase II, les biomarqueurs sont très utiles pour trois tâches : confirmer l'engagement de la cible, localiser les plages d'exposition biologiquement actives et décrire la relation entre la dose et la réponse pharmacologique.
L'occupation du récepteur en est un exemple.
Pour les médicaments ciblant les récepteurs de la surface cellulaire, la cytométrie en flux ou une autre méthode analytique validée quantifie la liaison du médicament et la disponibilité des récepteurs sur les populations cellulaires circulantes concernées. Un échantillonnage en série montre si l'occupation augmente avec la dose et si elle s'approche de la saturation.
Le sang périphérique a des limites. L'occupation des cellules immunitaires en circulation n'établit pas un engagement cible équivalent dans les tissus solides ou dans d'autres compartiments pertinents pour la maladie. Lorsque la question est compartimentale, les biopsies tissulaires, les mesures du liquide céphalo-rachidien, les biomarqueurs d'imagerie ou d'autres évaluations spécifiques à un compartiment fournissent les preuves manquantes.
Les mesures du parcours en aval ont le même poids. Les inhibiteurs de BTK sont lus à travers les modifications de la signalisation associée à la BTK ; Inhibiteurs de MEK par modulation de la phosphorylation de ERK.
Associer l'engagement cible avec la DP en aval répond à deux questions distinctes :
- Le médicament a-t-il atteint et interagi avec sa cible prévue ?
- Cette interaction a-t-elle produit la réponse biologique attendue ?
L’appariement est important lors de l’interprétation des données cliniques dose-réponse. Une dose qui atteint une occupation presque maximale des récepteurs ne produit pas nécessairement le plus grand bénéfice clinique, et une escalade supplémentaire peut ajouter un risque lié au traitement tout en ajoutant peu d'activité pharmacologique.
La sélection de dose guidée par des biomarqueurs identifie donc une plage de doses biologiquement actives et cliniquement appropriées, qui est une cible différente de la dose maximale tolérée (DMT).
5. Biomarqueurs dans la sélection des patients et l’évaluation de l’efficacité clinique
À mesure que le développement progresse, le rôle des biomarqueurs passe de la confirmation de l’activité pharmacologique à l’identification des patients les plus susceptibles d’en bénéficier. Ce changement est particulièrement important pour les thérapies ciblées, les immunothérapies et les traitements dirigés contre des sous-groupes de maladies définis au niveau moléculaire.
Le programme pembrolizumab est un cas bien documenté.
Étude de cas : Pembrolizumab et PD-L1 comme biomarqueur prédictif
Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal ciblant la protéine 1 de mort cellulaire programmée (PD-1). Le blocage de l'interaction entre PD-1 et ses ligands, parmi eux PD-L1, restaure certains aspects de l'activité antitumorale médiée par les lymphocytes T.
Les premiers développements cliniques devaient répondre simultanément à deux questions : quelle dose pouvait permettre d'obtenir une activité pharmacologique soutenue et quels patients étaient les plus susceptibles d'y répondre.
Les études sur l’occupation des récepteurs ont fourni la partie pharmacologique. Les investigations cliniques ont démontré une occupation substantielle de PD-1 sur les lymphocytes T en circulation dans la plage de doses évaluées, avec un engagement soutenu de la cible, et ces résultats ont dressé un tableau de la relation entre la dose, l'exposition et l'occupation.
La sélection de la dose ne reposait pas uniquement sur l'occupation. La pharmacocinétique clinique, les résultats pharmacodynamiques, les données d'efficacité et de sécurité ont été pesés ensemble. Le premier programme clinique évaluait plusieurs schémas posologiques, et 2 mg/kg toutes les trois semaines sont devenus une dose importante dans le programme de développement initial.
La sélection des patients était la deuxième question.
L'expression PD-L1 a été étudiée en tant que biomarqueur prédictif potentiel. L'immunohistochimie a quantifié PD-L1 dans des échantillons de tumeurs et les résultats ont été testés par rapport à la réponse au traitement.
Des études cliniques ultérieures ont établi l'importance de l'expression de PD-L1 dans la sélection des patients pour certaines indications du pembrolizumab. KEYNOTE-024 a évalué le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé non traité auparavant avec un score de proportion de tumeur (TPS) PD-L1 d'au moins 50 % et sans altérations sensibilisantes de l'EGFR ou de l'ALK, dans un cadre de traitement de première intention enrichi en biomarqueurs. Le pembrolizumab a produit de meilleurs résultats cliniques par rapport à la chimiothérapie à base de platine dans cette population sélectionnée.
Le test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx a été développé comme diagnostic complémentaire pour les indications pertinentes.
Deux applications complémentaires se trouvent à l’intérieur de ce seul programme. L'occupation des récepteurs a soutenu la compréhension de l'interaction médicament-cible et de la pharmacologie clinique ; L'expression de la tumeur PD-L1 a identifié une population de patients plus susceptible d'en bénéficier. Un marqueur d’engagement cible et un marqueur prédictif répondent à des questions différentes même lorsqu’ils appartiennent tous deux au même programme de développement, c’est pourquoi chacun est évalué par rapport à son propre objectif clinique.
6. Pourquoi les biomarqueurs translationnels doivent être évalués pour toutes les espèces
Un biomarqueur qui fonctionne dans un modèle animal n’est pas automatiquement adapté à une traduction clinique. Les différences dans la structure moléculaire, l'expression cible, la régulation immunitaire, le métabolisme et la distribution tissulaire affectent à la fois la mesure elle-même et son interprétation biologique.
La comparabilité entre espèces appartient donc à la conception de la recherche préclinique. Quatre aspects comportent la plupart des risques.
Comparabilité analytique.Les tests doivent être suffisamment spécifiques et sensibles chez les espèces concernées. Les anticorps, amorces, réactifs de détection et autres composants analytiques peuvent présenter des caractéristiques de performance différentes dans les échantillons humains et animaux.
Pertinence biologique.Un changement mesurable chez un animal ne représente pas toujours le même processus biologique chez l'homme. La question est de savoir si le biomarqueur reflète un mécanisme conservé ou une réponse spécifique à une espèce.
Pertinence tissulaire.Les biomarqueurs mesurés dans le sang périphérique dénaturent souvent l’activité biologique dans l’organe cible, ce qui est important dans la recherche sur le SNC, l’oncologie et la recherche inflammatoire spécifique aux tissus.
Pertinence temporelle.Les modifications des biomarqueurs et les réponses cliniques ou fonctionnelles peuvent être décalées dans le temps, de sorte que le programme d'échantillonnage détermine si une relation exposition-réponse est visible.
Les modèles de primates non humains (NHP) deviennent utiles lorsque le mécanisme pharmacologique dépend de cibles moléculaires conservées, d'interactions immunitaires complexes ou de processus physiologiques que les modèles animaux conventionnels représentent mal. Pour les produits biologiques et autres produits thérapeutiques sensibles aux espèces, les études sur les PSN caractérisent l'engagement des cibles, l'exposition systémique, les réponses immunologiques et les effets pharmacodynamiques dans un contexte physiologiquement pertinent.
Les études sur les PSN n'éliminent pas les différences interspécifiques. Leur valeur dépend de la pertinence du modèle sélectionné, de la réactivité pharmacologique croisée de la molécule candidate et de l'adéquation des biomarqueurs mesurés.
Une stratégie translationnelle de biomarqueurs est donc construite autour du mécanisme d’action et de l’application clinique prévue, plutôt que autour des paramètres qu’il s’avère pratique de mesurer.
7. Intégrer des biomarqueurs dans une stratégie de développement quantitative
Les biomarqueurs sont plus efficaces lorsqu’ils s’inscrivent dans une stratégie de développement intégrée plutôt que d’arriver sous forme de mesures isolées.
Au cours du développement préclinique, les mesures pharmacocinétiques établissent l’exposition systémique et, le cas échéant, l’exposition tissulaire. Les tests d'engagement de cible déterminent si le candidat interagit avec sa cible moléculaire prévue. Les biomarqueurs de la maladie de Parkinson caractérisent les réponses biologiques en aval, et les paramètres liés à la maladie fournissent la preuve d'une amélioration fonctionnelle ou pathologique.
La modélisation PK/PD et l’analyse exposition-réponse consolident ensuite ces données dans des décisions sur la sélection des doses, les intervalles de dosage et la conception des premières études cliniques.
Au cours du développement clinique, le même cadre est affiné avec la pharmacocinétique humaine, l'occupation des récepteurs, l'activité des voies, les résultats d'imagerie et les résultats cliniques.
Les informations ne circulent pas dans une seule direction. Les observations cliniques peuvent montrer qu'un biomarqueur a une valeur prédictive limitée, qu'une cible n'est pas suffisamment engagée dans le tissu concerné ou que des voies compensatoires influencent la réponse au traitement. Ces résultats alimentent l’interprétation des données précliniques et la conception des études ultérieures.
Une stratégie viable en matière de biomarqueurs repose sur trois exigences :
- Validité biologique :le biomarqueur reflète-t-il le mécanisme biologique prévu ?
- Validité analytique :peut-il être mesuré de manière précise et reproductible ?
- Pertinence clinique :Le changement mesuré fournit-il des informations significatives pour le développement de médicaments ou les résultats pour les patients ?
Un biomarqueur qui satisfait à un ou deux de ces critères est toujours utile dans la recherche exploratoire ; sa capacité à appuyer les décisions cliniques reste limitée.
La sélection des biomarqueurs, le développement de tests, la stratégie d’échantillonnage et l’évaluation inter-espèces font donc partie des premières étapes de la conception de l’étude, avant que les résultats d’efficacité ne soient disponibles.
Implications pour la recherche translationnelle préclinique
Passer de la pharmacologie préclinique au développement clinique nécessite plus que la simple preuve qu’un médicament candidat produit un effet sur un modèle animal. Cela nécessite une vision de la manière dont l’exposition aux médicaments, l’engagement des cibles, l’activité biologique en aval et les résultats liés à la maladie sont liés.
Les études PK/PD intégrées et l’évaluation des biomarqueurs permettent de construire cette vision.
Dans la recherche sur les primates non humains, ces évaluations sont combinées à des mesures physiologiques longitudinales,imagerie clinique, échantillonnage de tissus et paramètres fonctionnels dans un cadre expérimental unique. Une étude NHP CNS, par exemple, peut intégrer les concentrations de médicaments dans le plasma et le liquide céphalorachidien, une évaluation basée sur l'imagerie, l'engagement d'une cible spécifique à un tissu et des paramètres neurologiques ou comportementaux. Le résultat est plusieurs couches de preuves au lieu d’une seule mesure terminale.
Chez Prisys Biotech,Pharmacologie des PSNles études intègrent l'évaluation PK/PD, l'évaluation des biomarqueurs liés à la maladie, l'imagerie clinique et l'analyse des paramètres fonctionnels selon les objectifs du programme de recherche. La conception spécifique de l'étude et la stratégie analytique sont déterminées par le médicament candidat, son mécanisme d'action et l'application clinique prévue.
Traiter les biomarqueurs comme des éléments de décision plutôt que comme un volume constitue la différence pratique. Là où l’activité biologique peut être quantifiée et interprétée de manière cohérente à travers des modèles expérimentaux et des études cliniques, les décisions de développement reposent sur des preuves, et la distance entre l’efficacité préclinique et la réponse humaine devient quelque chose qu’un programme peut étudier directement.
Lecture connexe
- Biomarqueurs pharmacocinétiques dans le développement de médicaments précliniques : exposition-réponse et pharmacocinétique/PD
- Cadre translationnel PK/PD : prédiction de la dose du singe Cynomolgus à l'humain
- L’importance de la recherche en médecine translationnelle : de la recherche fondamentale aux études cliniques
- Service d'imagerie de biodistribution
