Prisys contribue à l'étude Nature Neuroscience sur la pharmacologie psychédélique et les réponses comportementales

Une étude publiée dansNeurosciences naturellesétudie comment la signalisation du récepteur de la sérotonine 5-HT2A (5-HT2AR) contribue aux effets soutenus de type antidépresseur des psychédéliques, et comment l'administration répétée de faibles doses peut influencer les réponses comportementales associées à ces composés. Prisys Biotechnologies Co., Ltd. (Prisys) a contribué au volet primate non humain (PNH) de la recherche :analyse comportementale tridimensionnelle (3D), évaluations motrices et cognitives et soutien à l'échantillonnage pharmacocinétique chez les singes cynomolgus.

Le papier,"Effets soutenus de type antidépresseur des psychédéliques grâce à la signalisation 5-HT2AR--arrestine",publié le 23 octobre 2026, combine la pharmacologie des récepteurs, la conception de composés guidée par la structure, les études comportementales chez la souris et les évaluations fonctionnelles chez les singes cynomolgus. Il examine la relation entre la signalisation des récepteurs en aval, les effets pharmacologiques soutenus et les réponses comportementales associées aux composés psychédéliques.

Lire la publication originale dans Nature Neuroscience.

Enquête sur la signalisation 5-HT2AR dans le développement de médicaments psychédéliques

Le récepteur de la sérotonine 5-HT2A est une cible moléculaire principale en pharmacologie psychédélique. Son activation engage plusieurs voies de signalisation en aval, notamment la signalisation calcique médiée par G q et le recrutement de l'-arrestine. Comment ces voies se traduisent en différents effets pharmacologiques et comportementaux est la question qui sous-tend la conception du composé qui vise à conserver le potentiel thérapeutique tout en limitant les réponses indésirables associées aux psychédéliques.

Dans cette étude, les chercheurs ont combiné la conception de composés guidés par la structure avec des tests de signalisation des récepteurs et des expériences comportementales in vivo. Les résultats ont identifié la signalisation de l'arrestine comme un contributeur important aux effets durables de type antidépresseur dans les modèles murins. L’équipe a également examiné les propriétés pharmacologiques du diéthylamide de l’acide lysergique (LSD), en se concentrant sur la façon dont sa lente cinétique de dissociation des récepteurs influence les effets d’une administration répétée de faibles doses.

Le modèle proposé fait la distinction entre la signalisation associée à l'exposition maximale au médicament et les réponses qui s'accumulent lors d'administrations répétées. L'administration répétée de faibles doses de LSD peut progressivement maintenir l'engagement du 5-HT2AR tout en limitant les concentrations maximales élevées atteintes avec une dose unique plus élevée. Ce schéma était lié à une signalisation soutenue de l'-arrestine et à des réponses calciques médiées par G q relativement limitées.

Ces résultats fournissent un cadre mécanistique pour étudier la pharmacologie psychédélique et pour développer des composés présentant différents profils thérapeutiques et comportementaux. La relation proposée entre l'engagement du récepteur et la signalisation en aval doit être interprétée à la lumière des preuves expérimentales et non comme une démonstration directe de l'occupation du récepteur chez les animaux vivants.

Les effets prolongés de type antidépresseur rapportés dans cette étude ont été établis dans des modèles murins. Les expériences sur le singe cynomolgus ont abordé une question complémentaire : comment les composés psychédéliques et les schémas posologiques affectent le comportement spontané, la fonction motrice et l'exécution des tâches cognitives.

Contribution de Prisys à la recherche comportementale sur les singes cynomolgus

Prisys a fourni le cadre de recherche pour leExpériences sur les PSNet a participé aux évaluations comportementales et aux procédures d'étude associées. Ces expériences faisaient partie d'un effort plus large de l'article visant à caractériser les réponses comportementales associées aux drogues dans les systèmes expérimentaux.

Les travaux du NHP combinaient une surveillance comportementale spontanée avec des évaluations fonctionnelles basées sur les tâches. L'échantillonnage de plasma a soutenu la caractérisation pharmacocinétique, ce qui a permis de prendre en compte l'exposition aux médicaments ainsi que les réponses comportementales observées.

Le changement comportemental peut refléter différents aspects de la pharmacologie du SNC, et aucun critère d’évaluation ne reflète à lui seul la réponse complète à un composé psychoactif. L'enregistrement du comportement spontané parallèlement aux performances motrices et cognitives fournit des informations complémentaires sur la nature et le calendrier des effets associés aux médicaments.

Quantifier le comportement spontané grâce à la reconstruction 3D

L'analyse comportementale spontanée a examiné comment l'administration psychédélique affectait le mouvement et la posture sans s'appuyer entièrement sur l'exécution de tâches prédéfinies.

Quatre caméras synchronisées ont enregistré chaque singe depuis plusieurs points de vue à 30 images par seconde. Après acclimatation à la cage d'observation, les enregistrements vidéo ont été collectés sans qu'il ne reste de personnel ni d'équipement dans la zone d'enregistrement. Le pipeline d'analyse a estimé les positions bidimensionnelles de 21 repères anatomiques et a reconstruit une représentation squelettique tridimensionnelle au fil du temps.

Les données de séries chronologiques résultantes ont été utilisées pour caractériser les modèles comportementaux et quantifier les changements de mouvement et de posture, ce qui a permis d'examiner la distribution temporelle de différents comportements plutôt qu'une évaluation visuelle globale ou un score récapitulatif unique.

Après l'administration de LSD, l'analyse a identifié une réduction du comportement global au cours des 30 premières minutes, ainsi que des changements dans des schémas spécifiques tels que relever la tête, l'abaisser et s'asseoir. Des différences individuelles dans la récupération comportementale ont également été observées.

La reconstruction comportementale 3D aide à caractériser les réponses associées aux médicaments dans les études sur les PSN. Ces résultats doivent être lus dans les limites de l’ensemble de données : l’analyse des modèles comportementaux 3D rapportée impliquait un très petit nombre d’animaux, et l’absence de changements détectables dans cette expérience n’établit pas de profil de sécurité global pour le composé.

Les tests moteurs et cognitifs fournissent des critères complémentaires

Pour compléter la surveillance comportementale spontanée, les chercheurs ont évalué les performances motrices avec un test de marche sur faisceau et les performances cognitives avec une tâche d'appariement retardé à l'échantillon (DMTS) basée sur les couleurs.

Le test de marche sur poutre évaluait la vitesse de marche et le nombre de traversées effectuées au cours d'une séance de trois minutes. Après l'administration de LSD, les deux mesures ont diminué, indiquant une performance altérée dans les conditions expérimentales. La psilocybine a également altéré les performances de marche sur le faisceau et le prétraitement MDL100907 a atténué ces effets.

La tâche DMTS évaluait les performances liées à la mémoire de travail. Les singes devaient sélectionner un stimulus correspondant à un échantillon de couleur présenté précédemment. Les chercheurs ont enregistré l’achèvement des tâches, la précision des réponses et le temps de réaction, afin que différents aspects de l’exécution des tâches puissent être évalués séparément.

Le LSD a réduit l’achèvement des tâches et la précision des réponses tout en augmentant le temps de réaction. IHCH-8134 n'a montré aucun effet apparent sur ces mesures dans l'expérience rapportée.

La marche sur poutre a donné une mesure définie de la coordination motrice et des performances ; DMTS a évalué l'exécution des tâches, la précision et la vitesse de réponse face à des demandes croissantes de mémoire. Avec l'analyse comportementale spontanée, ces paramètres ont fourni une caractérisation plus large des réponses associées à l'administration du composé.

LSD répété à faible dose et réponses comportementales

L’étude a également examiné si l’administration répétée de faibles doses de LSD pouvait modifier les réponses comportementales à une dose de provocation ultérieure.

L'administration répétée de faibles doses n'a pas produit d'altération détectable dans les évaluations rapportées de marche sous faisceau ou de suivi des aliments. Après l'administration de LSD, le prétraitement a été associé à une sensibilité comportementale réduite à une provocation ultérieure lors de l'évaluation de la marche sur poutre chez une singe femelle. Chez les singes mâles, le même schéma de prétraitement a atténué les déficiences associées à la provocation lors du test de suivi alimentaire.

Ces observations suggèrent que les antécédents de dosage et les modes d'exposition influencent les réponses comportementales ultérieures aux psychédéliques. Les petites cohortes et les différences entre les tests fonctionnels limitent ce qui peut être conclu, et les auteurs notent la nécessité de valider l'observation individuelle de la marche du faisceau dans des groupes plus importants.

Les résultats du PSN soutiennent une étude plus approfondie de la relation entre la pharmacocinétique, les doses répétées et les réponses comportementales. Ils n’établissent pas de stratégie de dosage pour les humains et ne démontrent pas l’efficacité clinique des antidépresseurs.

Implications pour la recherche préclinique sur le SNC

Pourrecherche préclinique sur le SNC, l'étude montre ce qu'une lecture combinée peut faire. Les tests de signalisation des récepteurs caractérisent les mécanismes d'action potentiels, tandis que les paramètres comportementaux in vivo montrent comment ces mécanismes sont liés aux réponses fonctionnelles dans un organisme intact.

Au sein du volet PSN,Analyse comportementale 3D, les tests moteurs, l'évaluation cognitive et l'échantillonnage pharmacocinétique ont donné des perspectives complémentaires sur les réponses associées aux médicaments. L'analyse vidéo continue a capturé les changements de comportement spontané, tandis que les évaluations basées sur les tâches ont mesuré des aspects spécifiques des performances motrices et cognitives. Les données d'exposition ont ajouté un contexte pour interpréter le moment de ces effets.

PourDéveloppement de médicaments pour le SNC, cette approche intégrée permet de séparer les modifications de l'activité spontanée des déficiences dans des tâches fonctionnelles définies, et prend en charge une caractérisation plus complète des composés candidats. La mesure dans laquelle ces paramètres peuvent être interprétés dépend de la conception de l'étude, de la sensibilité de chaque test, du nombre d'animaux évalués et de la cohérence des résultats entre les mesures complémentaires.

La participation de Prisys à cette recherche collaborative reflète ses travaux dans le domaine de l'évaluation comportementale des PSN et de la pharmacologie préclinique. L'étude est un exemple publié de la façon dont l'analyse comportementale quantitative et les tests fonctionnels chez les singes cynomolgus contribuent aux recherches sur les effets des médicaments sur le SNC parallèlement à la recherche moléculaire et pharmacologique.

Référence

He, L., Tang, L., Cao, D. et al.Effets soutenus de type antidépresseur des psychédéliques grâce à la signalisation 5-HT2AR--arrestine.Neurosciences naturelles (2026). https://doi.org/10.1038/s41593-026-02497-5

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