Modèle de fibrose hépatique

Comparée aux systèmes de rongeurs, la fibrose hépatique humaine est profondément influencée par l’état métabolique, la régulation immunitaire et l’architecture hépatique. Les différences dans la cinétique de progression de la maladie, les modèles de fibrose et le métabolisme des médicaments entre les petits animaux et les humains conduisent souvent à une déconnexion traductionnelle-où les composés démontrent leur efficacité chez les animaux mais ne parviennent pas à se traduire cliniquement.

Modèles de primates non-humains (NHP), en raison de leur étroite similitude avec les humains en termes de physiologie hépatique, de réponses immunitaires et de voies métaboliques, sont de plus en plus reconnus comme un pont essentiel pour améliorer la prévisibilité clinique du développement de médicaments antifibrotiques.

Poussé par les besoins de la médecine translationnelle, Prisys Biotech a mis en place uneplateforme modèle de fibrose hépatique du singe cynomolgusconçu pour reproduire systématiquement l’évolution de la maladie plutôt que de se concentrer sur des paramètres isolés.

Le modèle est développé sur uneAntécédents de maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), avec progression versstéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH, anciennement connue sous le nom de NASH). Grâce à un stress métabolique soutenu combiné à des lésions hépatiques, le modèle récapitule un spectre pathologique continu-de la stéatose et de l'inflammation au dépôt fibreux progressif.

Les principales considérations lors de la conception du modèle comprennent :

• Si l’évolution de la maladie suit des séquences pathologiques cliniquement reconnues
• Si la progression de la fibrose dépend du stade-et est traçable longitudinalement
• Si la variabilité inter-individuelle peut être objectivement évaluée et stratifiée

Cette stratégie permet au modèle de prendre en charge des études à travers plusieurs étapes de R&D, notamment l’initiation, la progression et la régression potentielle de la fibrose.

Les modèles de maladies-de haute qualité doivent être pris en charge par des systèmes d'évaluation robustes et fiables. Prisys Biotech a établi uncadre d'évaluation multimodaleintégrant l’imagerie, les biomarqueurs circulants et l’histopathologie :

• Évaluation basée sur l'imagerie-

Cliniquement traduisible, non-invasiftechnologies d'imageriesont utilisés pour la surveillance longitudinale de la rigidité hépatique et de la stéatose, fournissant des lectures quantitatives de la progression de la maladie et de la réponse au traitement.

• Biomarqueurs sériques et moléculaires

Une surveillance complète de la fonction hépatique, des paramètres métaboliques et des biomarqueurs liés à la fibrose- et à l'inflammation-soutient l'évaluation pharmacodynamique, les études sur les mécanismes-d'action- et la découverte de biomarqueurs.

• Confirmation histopathologique

Des échantillons de tissus hépatiques prélevés à des moments prédéfinis sont analysés à l'aide de méthodes de coloration classiques et de systèmes de notation internationalement reconnus. L'histopathologie sert de norme de référence pour confirmer la gravité de la fibrose et l'efficacité thérapeutique.

La validation croisée-sur ces couches de données minimise les biais associés aux interprétations d'un seul-point de terminaison.

Dans le cadre de programmes de recherche antifibrotiques antérieurs, Prisys Biotechmodèle de fibrose hépatique du singe cynomolgusa été appliqué avec succès aux évaluations pharmacodynamiques de composés candidats. Grâce à des flux de travail structurés-incluant l'induction de modèles, la stratification des animaux, le dosage soutenu et l'analyse multi-points finaux-, la plate-forme permet une évaluation intégrée des effets thérapeutiques aux niveaux d'imagerie, moléculaire et histologique.

Ces études ont démontré l'efficacité du modèlestabilité, reproductibilité et cohérence interne des données, ce qui confirme son adéquation à la prise de décision translationnelle-.

La capacité de Prisys Biotech en matière de fibrose hépatique du singe cynomolgus représente unplateforme de recherche translationnelle, proposant :

Phénotypes de maladies étroitement alignés sur la réalité clinique

• Prise en charge de divers mécanismes d’action et stratégies thérapeutiques
• Applicabilité à la pharmacodynamique et à l’exploration de biomarqueurs
• Flexibilité pour la personnalisation de la conception des études en fonction des besoins du projet

Modèle de fibrose hépatique piloté par la cholestase- (mécanisme BDS)

 

En complément des modèles de fibrose métabolique hépatique, Prisys Biotech a mis en place unmodèle de fibrose hépatique du singe cynomolgus induit par la cholestase-, conçu pour imiter la fibrose provoquée principalement par une altération du flux biliaire.

 

En appliquant une modulation contrôlée du drainage biliaire-sans obstruction complète des voies biliaires-, le modèle induit une cholestase intrahépatique soutenue, suivie d'une lésion hépatocellulaire, d'une inflammation et d'un remodelage fibreux progressif. Par rapport aux modèles complets de ligature des voies biliaires, cette approche offre une meilleure stabilité de la maladie et une survie animale à long-terme, ce qui la rend particulièrement adaptée aux études pharmacodynamiques à moyen- à long-terme.

 

Tout au long de l'établissement et de la maintenance du modèle, les paramètres de la fonction hépatique sont régulièrement surveillés et les tissus hépatiques sont collectés à des moments clés pour une évaluation histopathologique systématique, permettant une évaluation dynamique de la gravité de la cholestase et de la progression de la fibrose.

 

Ce modèle constitue un complément important aux modèles de fibrose métabolique du foie, élargissant la boîte à outils translationnelle pour l’évaluation des médicaments antifibrotiques à travers des mécanismes étiologiques distincts.

Conclusion

Le principal défi du développement de médicaments antifibrotiques n'est pas l'absence de modèles, mais plutôt la capacité de ces modèles à éclairer de manière significative la prise de décision clinique-.Grâce à sonplateforme de recherche sur la fibrose hépatique des primates non humains, Prisys Biotech vise à aider les équipes de développement à identifier les candidats présentant un véritable potentiel translationnel plus tôt dans la phase préclinique.

Pour une discussion plus approfondie sur l’applicabilité des modèles ou les stratégies de conception d’études, nous acceptons les échanges scientifiques professionnels.

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