La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue dans le monde. Cliniquement, la MP se manifeste par des symptômes moteurs débilitants tels que des tremblements, une bradykinésie (lenteur des mouvements) et une rigidité, ainsi que par des symptômes non moteurs -de plus en plus reconnus tels que des troubles cognitifs et des troubles du sommeil. Sur le plan pathologique, la MP se caractérise par la perte progressive des neurones dopaminergiques (DA) dans la région de la substance noire pars compacta (SNc) du cerveau et par l'accumulation généralisée de protéine synucléine - agrégée, formant souvent des corps de Lewy (comme référencé par Poewe et al., 2017).
Alors que les mécanismes exacts à l'origine de la neurodégénérescence dans la MP présentent de multiples facettes :-impliquant un mauvais repliement des protéines, un dysfonctionnement mitochondrial, le stress oxydatif et la neuroinflammation.-les perturbations des circuits des noyaux gris centraux dues à l'épuisement de la dopamine sont au cœur des symptômes moteurs (McGregor et Nelson, 2019). Combler le fossé entre la recherche fondamentale et les thérapies cliniques nécessite des modèles précliniques très pertinents. Les primates non humains (NHP), en raison de leur relation phylogénétique étroite avec les humains, offrent des informations translationnelles inestimables.
Le modèle MPTP NHP : une pierre angulaire pour la recherche préclinique sur la MP
Parmi les modèles de PSN, leModèle induit par la 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP)est largement considéré comme la référence en matière d’étude de la physiopathologie de la MP et d’évaluation des candidats thérapeutiques.
Mécanisme: Le MPTP, une neurotoxine, traverse facilement la barrière hémato-encéphalique (BBB). Dans le cerveau, les cellules gliales métabolisent le MPTP via la monoamine oxydase B (MAO-B) en métabolite toxique MPP+ (1-méthyl-4-phénylpyridinium). MPP+ est ensuite absorbé sélectivement par les neurones dopaminergiques via le transporteur de dopamine (DAT), où il inhibe le complexe mitochondrial I, entraînant une défaillance énergétique, un stress oxydatif et, finalement, la mort cellulaire, principalement dans le SNc (Blandini et al., 2012).
Avantages :
Haute pertinence translationnelle :Le modèle MPTP récapitule efficacement les symptômes moteurs cardinaux de la MP observés chez l'homme. Selon le paradigme d'administration, des déficits non-moteurs comme des déficiences cognitives peuvent également être induits.
Validité prédictive :Le modèle répond aux traitements standards-de-comme la L-dopa, ce qui le rend très précieux pour évaluer l'efficacité de nouveaux traitements.
Flexibilité:Le MPTP peut être administré de manière systémique (par exemple, intraveineuse, sous-cutanée) ou ciblée (par exemple, perfusion intracarotidienne) pour induire un parkinsonisme bilatéral ou unilatéral, permettant des conceptions d'étude sur mesure, y compris au sein de -contrôles de sujets dans des modèles unilatéraux. Différents schémas posologiques peuvent modéliser différentes étapes de progression de la MP.
Considérations :Bien que très utile, il est important de noter que l’administration systémique de MPTP peut provoquer une toxicité aiguë si elle n’est pas soigneusement gérée. De plus, bien qu'une redistribution de la -synucléine puisse se produire, la formation de corps de Lewy classiques n'est pas observée de manière cohérente parmi toutes les espèces et tous les protocoles de PSN. Le tremblement statique, un symptôme courant de la maladie de Parkinson, n'est pas non plus universellement reproduit, bien qu'il soit signalé chez des espèces spécifiques comme les singes verts d'Afrique.
Plateforme complète MPTP NHP de Prisys Biotech
Chez Prisys Biotech, nous exploitons notre profonde expertise en neurosciences NHP pour fournir une plateforme de modèles MPTP PD robuste et méticuleusement caractérisée. Notre flux de travail complet garantit une induction de modèle fiable et une analyse multi-dimensionnelle des points de terminaison :
Acclimatation et dressage des animaux :Une acclimatation approfondie et un entraînement aux tâches comportementales (par exemple, motricité fine, tests cognitifs) sont effectués avant le modelage. L’état de santé de base, le poids corporel et la consommation alimentaire sont méticuleusement enregistrés.
Évaluations de base :Des évaluations complètes avant-modélisation établissent des performances de base individuelles sur l'ensemble des scores cliniques,tâches comportementales, neuroimagerie (PET/CT, PET/MRI), et potentiellement l'électrophysiologie (EEG).
Induction de modèle sur mesure :
Administration systémique (iv) :Convient pour induire une MP bilatérale, souvent utilisé pour étudier les symptômes à un stade ultérieur-et les aspects cognitifs. Nécessite une titration prudente de la dose (par exemple, des injections intraveineuses quotidiennes jusqu'à l'apparition de symptômes stables de la MP, généralement vers les jours 15 et 25, évalués par un score de Kurlan > 4).
Perfusion unilatérale de l'artère intracarotidienne (ACI) :UtiliseConseils DSA pour une livraison ciblée, induisant un hémiparkinsonisme stable. Cela permet à l’hémisphère non traité de servir de contrôle interne. Des doses de rappel peuvent être administrées si les symptômes sont légers après la perfusion initiale, la stabilité étant généralement atteinte vers la troisième semaine.
Post-analyse des points de terminaison de modélisation :Une suite d’évaluations validées quantifie la progression de la maladie et les effets thérapeutiques :
Évaluation clinique :Une notation régulière utilisant l'échelle Kurlan validée (score total 20) permet de suivre les déficits moteurs (tremblements, posture, démarche, bradykinésie, équilibre, motricité, réaction de défense).
Fonction de motricité fine :Des tests quantitatifs tels que le test de la planche Brinkman (récupération de granulés dans les puits) et la tâche de récupération d'objets évaluent la dextérité, la vitesse et la préférence manuelle (calcul de l'indice de maniabilité, HI).
Fonction cognitive :Les tâches basées sur un écran tactile-, telles que le test Spatial Delayed Response, évaluent l'attention et la mémoire de travail spatiale, capturant les déficits cognitifs non-moteurs pertinents pour un stade ultérieur-de la MP. Les mesures clés incluent le taux de réussite (SR), le taux de correction (CR) et le temps de réaction (RT).
Démarche et locomotion : Systèmes de capture de mouvement 3D sans marqueurcombinés à des algorithmes d'apprentissage profond, ils fournissent une analyse cinématique détaillée de la démarche et des mouvements spontanés dans un environnement de mouvement -impartial et libre. Les paramètres incluent la vitesse, l’intensité du mouvement, la trajectoire, la distance et la posture. L'analyse de la démarche sur tapis roulant est également utilisée.
Surveillance de l'activité/du sommeil :Les colliers intelligents suivent les niveaux d'activité (intenses, modérés) et les habitudes de sommeil (légers, profonds), fournissant ainsi des informations sur les perturbations du rythme circadien courantes dans la MP.
Neuroimagerie (PET/CT & PET/MRI) : Imagerie (United Imaging uEXPLORER PET/CT, uMR 580)permet une évaluation longitudinale et non-invasive de l'intégrité terminale dopaminergique à l'aide de traceurs spécifiques comme le 11C-CFT (imagerie DAT). Cela visualise la viabilité des neurones DA in vivo.
Électrophysiologie (EEG) :Enregistrement et analyse des signaux EEG (par exemple, du cortex moteur) avant et après la modélisation et après le traitement. L'analyse spectrale de puissance identifie les changements pathologiques dans des bandes de fréquences spécifiques (par exemple, diminution de la puissance alpha, augmentation de la puissance bêta dans les zones motrices) associés à la MP.
Pathologie post-mortem et neurochimie :Après l'euthanasie, une analyse ex vivo détaillée confirme la neurodégénérescence.
Validation pharmacologique :La réactivité du modèle à la L-dopa, la thérapie de référence- contre la MP, est confirmée, établissant ainsi sa validité prédictive pour tester de nouveaux composés. Les paradigmes de traitement chronique à la L-dopa (par exemple, Modopar, Lévodopa/Benserazide 4 : 1) sont utilisés avec des paramètres comportementaux et autres évalués à plusieurs moments (par exemple, jours 1, 5, 10). Les groupes MPTP salins et non traités servent de contrôles.
Associez-vous à Prisys Biotech pour votre recherche sur la MP
Prisys Biotech se consacre à l'avancement de la santé humaine grâce à la science translationnelle des primates. Notremodèle MPTP NHP bien établi, combiné à une plate-forme d'évaluation complète et multimodale-et à une expertise scientifique, fournit un outil puissant pour élucider les mécanismes de la maladie de Parkinson et accélérer le développement de thérapies-nouvelle génération.
Contactez-nous dès aujourd'hui pour discuter de la manière dont notre modèle MPTP NHP peut soutenir votre programme de recherche préclinique sur la maladie de Parkinson.
