Imagerie de la biodistribution du corps entier dans les PSN|125I SPECT

Comprendre où un produit thérapeutique se distribue dans le corps fait partie du développement préclinique de médicaments. La pharmacocinétique du plasma peut décrire l'exposition systémique, mais elle ne dit rien à elle seule sur la façon dont un composé se propage dans les tissus, ni sur la façon dont l'exposition associée aux tissus-évolue au fil du temps.

Les études traditionnelles sur la distribution tissulaire répondent à cette question par un échantillonnage terminal et une analyse ex vivo des organes prélevés. L'imagerie moléculaire offre une voie complémentaire : incorporer un radionucléide approprié dans l'article de test, puis visualiser et quantifier la distribution associée au traceur-in vivo, et répéter la mesure chez le même animal à plusieurs moments dans le temps.

Un cas du webinaire Prisys BiotechnologiesImagerie moléculaire dans les modèles NHP pour le développement translationnel de médicamentsillustre l'approche avec une administration intraveineuse¹²⁵J'ai-étiqueté l'article de test chez des-primates non humains (PNH). L'étude a été conçue pour suivre la distribution du corps entier au fil du temps et pour dériver des mesures au niveau des organes à partir des données d'imagerie.

Le cas montre comment l’imagerie moléculaire ajoute une dimension longitudinale et spatiale aux travaux conventionnels de biodistribution, tout en laissant ouverte l’option de confirmation ex vivo pour les études qui en ont besoin.

L’exposition aux médicaments n’est pas uniforme dans tout le corps. La distribution dans les organes et tissus individuels affecte l'activité pharmacologique, l'engagement de la cible, l'exposition hors cible et la sécurité.

Cela est particulièrement important pour les modalités dont l’activité biologique dépend de la localisation tissulaire. Les produits biologiques, les peptides, les anticorps, les produits thérapeutiques à base d'anticorps-, les thérapies cellulaires et les composés radiomarqués nécessitent souvent de comprendre comment le matériel administré passe de la circulation aux tissus cibles et-non cibles.

La pharmacocinétique conventionnelle du plasma décrit l'exposition systémique à travers des paramètres tels que la Cmax, l'ASC et la clairance. Toutefois, la concentration plasmatique ne permet pas de prédire l'exposition des tissus. Deux composés présentant des profils pharmacocinétiques plasmatiques similaires peuvent se distribuer de manière très différente.

Les études de biodistribution comblent la couche manquante en répondant à une question différente : où va le matériau administré et comment son signal associé aux tissus-évolue-t-il au fil du temps ?

Une étude conventionnelle de distribution tissulaire utilise des points temporels terminaux prédéfinis. Les animaux sont euthanasiés à chaque étape, les organes sont collectés et la quantité d'article testé ou de matériel radiomarqué est quantifiée ex vivo.

La méthode reste établie et précieuse. Il donne des mesures directes à partir des tissus récoltés et prend en charge les travaux en aval que l’imagerie seule ne peut pas fournir, notamment une caractérisation biochimique, histopathologique ou cellulaire détaillée.

Sa limitation pour le travail longitudinal est intégrée à la conception. Chaque animal fournit généralement des données sur les tissus à un moment donné, de sorte qu'une évolution temporelle nécessite différents animaux à différents points d'échantillonnage.

L'imagerie moléculaire modifie la structure temporelle de l'expérience. Avec un article de test correctement radiomarqué, le même sujet peut être imagé à plusieurs reprises, produisant une séquence d'observations au lieu de mesures terminales indépendantes.

Cela au sein de la-conception du sujet fournit des informations sur la distribution spatiale du traceur, l'accumulation associée aux organes-et l'évolution du signal au fil du temps. Le cas du webinaire Prisys illustre le principe avec le corps entier-¹²⁵I d'imagerie des PSN, décrivant l'imagerie en série à plusieurs moments dans le temps, la quantification au niveau des organes-et une conception d'étude par microdose.

Le flux de travail comporte quatre étapes : choix d'un radionucléide, radiomarquage de l'article à tester, imagerie in vivo et analyse quantitative des données d'image.

La sélection des radionucléides découle des caractéristiques moléculaires de l'article testé, de la cinétique biologique attendue et des modalités d'imagerie. La plateforme d'imagerie moléculaire présentée dans le webinaire prend en charge les radionucléides PET et SPECT, notamment¹⁸F, ⁶⁸Géorgie,⁶⁴Cu,⁸⁹Zr,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵Moi, et^99mTc. Les listes de présentation¹²⁵J'ai une demi-vie physique-d'environ 59,4 jours et je nomme les peptides, les protéines et les anticorps parmi les composés marqués applicables.

Pour les-radionucléides à vie plus longue, tels que¹²⁵I, SPECT/CT peut visualiser la distribution du matériau radiomarqué sur une fenêtre d'observation étendue. Les radionucléides PET tels que¹⁸F, ⁶⁸Géorgie,⁶⁴Cu, et⁸⁹Zr offre différentes combinaisons de demi-vie-, de sensibilité et de caractéristiques d'imagerie, et peut convenir à des échelles de temps biologiques plus courtes ou intermédiaires.

Produire une image n’est pas le point final. L'imagerie moléculaire quantitative dépend de l'étalonnage, des protocoles d'acquisition, de la reconstruction, de la région-d'intérêt-segmentation des organes, ainsi que de la conversion de l'activité mesurée en une métrique biologiquement interprétable.

Une mesure largement utilisée dans la recherche sur la biodistribution est le pourcentage de dose injectée par gramme de tissu (%ID/g). Il exprime la radioactivité associée aux tissus-par rapport à l'activité administrée et se normalise par rapport à la masse tissulaire. Lorsque les données d'imagerie sont correctement calibrées et que les volumes ou les masses des organes peuvent être estimés, %ID/g fournit un cadre quantitatif pour comparer la distribution associée au traceur-entre les organes et les points temporels.

La précision de la quantification dérivée de l'image- dépend de plusieurs éléments à la fois : le radionucléide, le système d'imagerie, les paramètres d'acquisition et de reconstruction, l'atténuation et la correction de la diffusion, la segmentation des organes, les procédures d'étalonnage et les conditions d'étude. Les mesures dérivées des images doivent donc être interprétées dans le cadre de validation de l’étude individuelle.

Le cas du webinaire utilisait un vaccin administré par voie intraveineuse¹²⁵J'ai-étiqueté l'article de test pour enquêterdistribution des tissus-du corps entierdans les PSN.

Au lieu de collecter des tissus à un moment terminal unique, l’imagerie a été réalisée à plusieurs moments dans le temps pour suivre longitudinalement le matériau radiomarqué. L'étude a produit des informations spatiales sur la répartition du corps entier-tout en permettant l'observation répétée des mêmes animaux.

Les données d'imagerie ont été utilisées pour évaluer le signal du traceur associé aux organes-et pour calculer la teneur en médicament-au niveau des organes à partir de l'absorption mesurée. Le cas illustre la répartition entre les principaux organes et montre comment l’imagerie moléculaire fournit des informations à la fois spatiales et temporelles que l’échantillonnage terminal conventionnel ne fournit pas facilement à lui seul.

Notez que ceci a été présenté comme un exemple d’application de l’imagerie moléculaire, et non comme un remplacement de l’analyse tissulaire conventionnelle. Son intérêt réside dans l’ajout d’une couche longitudinale in vivo à l’ensemble de données de biodistribution.

¹²⁵Je réponds aux questions biologiques qui s’étendent au-delà d’une courte fenêtre d’imagerie. Sa demi-vie physique relativement longue-permet de suivre les matériaux radiomarqués sur des périodes prolongées ; le calendrier d’imagerie approprié dépend toujours de la pharmacocinétique de l’article testé et de la stratégie d’étiquetage.

L’imagerie moléculaire in vivo ajoute bien plus qu’une simple image de la distribution des médicaments. Sa valeur scientifique réside dans la combinaison d’informations spatiales et de mesures répétées.

Premièrement, l'imagerie longitudinale suit les changements dans le signal associé aux tissus-au sein du même sujet, ce qui réduit la contribution de la variabilité inter-animale lorsque les changements temporels sont évalués.

Deuxièmement, l'imagerie-du corps entier fournit un contexte spatial. Au lieu de limiter l’analyse aux organes sélectionnés pour le prélèvement terminal, le champ d’imagerie couvre une vision plus large de la destination du matériau radiomarqué.

Troisièmement, l'analyse quantitative des images génère des mesures au niveau des organes qui complètent les données pharmacocinétiques plasmatiques et les données conventionnelles sur la concentration tissulaire. Cela est utile lorsque les enquêteurs doivent relier l'exposition systémique à l'exposition associée aux tissus-.

Enfin, l’imagerie peut éclairer la conception d’études terminales ultérieures. L'imagerie longitudinale peut identifier des organes ou des moments qui justifient une caractérisation ex vivo plus détaillée, de sorte que l'échantillonnage terminal peut être construit autour de questions biologiques spécifiques plutôt que d'hypothèses prédéfinies.

Ces utilisations correspondent au rôle plus large de l'imagerie moléculaire dans le développement préclinique décrit dans le webinaire, où l'imagerie couvre la biodistribution, la pharmacocinétique, l'engagement cible, la pharmacodynamique, l'évaluation de l'efficacité et l'évaluation translationnelle de la dose.

L’imagerie moléculaire ne remplace pas universellement l’analyse de la biodistribution terminale.

Les mesures dérivées de l'image-représentent l'activité dans un volume d'imagerie défini et portent la résolution spatiale et les limitations quantitatives du système d'imagerie. L'imagerie a également une capacité limitée à distinguer la localisation extracellulaire, cellulaire ou subcellulaire du matériau marqué.

L'analyse ex vivo fournit des mesures directes des tissus et peut être combinée à l'histopathologie, à l'autoradiographie, à la bioanalyse ou à d'autres tests-au niveau des tissus. Ces méthodes restent nécessaires lorsqu’une concentration tissulaire définitive ou une caractérisation mécanistique est requise.

En pratique, les deux sont utilisés séquentiellement ou ensemble. L'imagerie moléculaire longitudinale caractérise la distribution du corps entier-et signale les organes et les moments importants ; une cohorte terminale ciblée fournit ensuite des mesures directes des tissus et une caractérisation mécanistique plus approfondie.

Une conception intégrée de ce type extrait plus d’informations de chaque animal tout en préservant les atouts analytiques des méthodes ex vivo.

La sélection des radionucléides doit répondre à la question biologique et non à la seule modalité d'imagerie.

Les radionucléides PET à vie courte-tels que¹⁸F convient aux processus pharmacocinétiques ou de liaison aux récepteurs-rapides. Les radionucléides PET à vie plus longue-tels que⁸⁹Le Zr peut être utile pour distribuer lentement des produits thérapeutiques biologiques, tandis que les radionucléides SPECT tels que¹²⁵Je propose des fenêtres d'observation étendues pour les composés correctement étiquetés.

La plate-forme décrite dans le webinaire couvre l'intégralité du panel PET et SPECT répertorié ci-dessus. La présentation souligne également que la sélection des isotopes fait partie du même débat que les caractéristiques du composé et l'application envisagée.

Pour les études NHP, des considérations supplémentaires incluent la stabilité du marquage, la préservation de l'activité biologique de la molécule mère, l'activité spécifique, la pureté radiochimique, la cinétique tissulaire attendue, l'exposition aux rayonnements, la sensibilité de l'imagerie et la faisabilité d'une anesthésie et d'une imagerie répétées.

L'imagerie moléculaire quantitative relie l'exposition préclinique à la prise de décision translationnelle-.

Le webinaire présente l'imagerie de la biodistribution du corps entier{{0}comme source d'informations pour l'évaluation de l'exposition des tissus cibles, la modélisation pharmacocinétique, les considérations allométriques et la première-dans-la sélection de la dose humaine.

Traitez ces applications comme faisant partie d’un ensemble de données translationnelles intégrées, et non comme des déterminants autonomes de la dose clinique. Les informations sur l'exposition dérivées des images-sont très informatives, parallèlement aux données pharmacocinétiques conventionnelles, à la pharmacologie, à l'engagement des cibles, à la sécurité et à d'autres preuves non cliniques.

La valeur translationnelle se résume à relier trois dimensions de l'exposition : l'exposition systémique mesurée dans le sang, l'exposition spatiale observée dans les tissus et la modification temporelle du signal associé aux tissus.

Prisys Biotechnologies intègre unservice d'imagerie de biodistributiondans sa plateforme de recherche translationnelle sur les PSN, où elle soutient des études sur la biodistribution, l'exposition du SNC, l'engagement cible, la progression de la maladie et l'évaluation pharmacodynamique.

La plate-forme combine des capacités de radiomarquage avec l'imagerie TEP/CT et SPECT/CT sur de grands-animaux. Les documents du webinaire décriventProduction de traceurs PET/SPECTet le marquage de petites molécules, de peptides, de protéines, de macromolécules, de nanomatériaux et d'anticorps, ainsi que des capacités d'imagerie multimodale de grands-animaux.

Dans les études NHP, l’imagerie moléculaire peut être intégrée à la pharmacologie conventionnelle et aux évaluations PK/PD, ajoutant ainsi des informations spatiales complémentaires sans que chaque observation longitudinale ne dépende de la collecte de tissus terminaux.

La plate-forme d'imagerie Prisys plus large comprend l'IRM, la tomodensitométrie, l'ASD et d'autres modalités d'imagerie cliniques-équivalentes, qui prennent en charge l'évaluation longitudinale dans plusieurs domaines thérapeutiques.

L'imagerie moléculaire du corps entier- donne une lecture quantitative et longitudinale de la biodistribution des médicaments chez les primates non-humains. Le¹²⁵Je cas dans lePrisysAu-delà de l'anatomiewebinairemontre comment l'imagerie SPECT en série suit la distribution des médicaments radiomarqués dans tout le corps et génère des informations au niveau des organes-à partir des mêmes animaux.

Cela ne supprime pas la nécessité d’une analyse ex vivo conventionnelle. Il ajoute une couche complémentaire de données spatiales et temporelles qui renforce la manière dont les études de biodistribution sont interprétées et conçues.

Pour le développement translationnel de médicaments, la combinaison de l’imagerie longitudinale avec la pharmacocinétique systémique, l’analyse tissulaire et les paramètres pharmacodynamiques donne une vue plus intégrée de l’exposition au médicament depuis son administration jusqu’au tissu cible.

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