Le modèle de singe présentant un déficit en gène Parkin révèle de nouveaux mécanismes et cibles thérapeutiques pour la maladie de Parkinson

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Maladie de Parkinson (MP)est la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue dans le monde, affectant environ 2 % de la population de plus de 65 ans. Elle se caractérise par la dégénérescence des neurones dopaminergiques dans la substance noire et par une accumulation pathologique de protéine -synucléine. Environ 10 % des cas de MP sont causés par des mutations génétiques, en particulier dans les gènes PINK1 et Parkin. Des études in vitro approfondies ont montré que PINK1 active Parkin, favorisant la clairance des mitochondries endommagées et protégeant les neurones. Cependant, il y a un manque de preuves in vivo dans des conditions physiologiques et les modèles animaux existants ne parviennent pas à imiter les caractéristiques neurodégénératives de la MP, ce qui limite l'étude des fonctions de PINK1 et de Parkin.

Le 15 octobre 2024, le Journal of Clinical Investigation (IF=13.3) a publié le document de recherche "Le déficit en Parkin provoque une neurodégénérescence et une accumulation de -synucléine pathologique dansmodèles de singes" L'équipe de recherche a construit un modèle de singe déficient en gène Parkin en utilisant la technologie d'édition génétique, identifiant la phosphorylation de Parkin comme un facteur clé dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson, fournissant ainsi de nouvelles informations sur le mécanisme de la maladie et les approches thérapeutiques potentielles.

• Premier modèle knock-out du gène Parkin du primate: Pour la première fois, un modèle déficient en gène Parkin a été construit chez des primates (singes), montrant une neurodégénérescence dans la substance noire et une accumulation de pS129- -synucléine similaire à la MP humaine. Les modèles précédents de souris et de porcs présentant un déficit en Parkin n'ont pas montré de neurodégénérescence significative, soulignant le caractère unique et la nécessité des modèles de primates dans la recherche sur la maladie de Parkinson.

• Preuve in vivo de la phosphorylation de la parkine: L'étude a démontré que la phosphorylation de Parkin médiée par PINK1-en S65 est cruciale pour la neuroprotection, réduisant l'accumulation de -synucléine toxique. Il s'agit de la première preuve in vivo de la relation entre PINK1 et la phosphorylation de Parkin, soulignant l'importance de la phosphorylation de Parkin dans la survie des neurones et la pathogenèse de la maladie de Parkinson.

• Potentiel thérapeutique: L'étude a validé que la surexpression de Parkin de type sauvage à l'aide d'AAV peut réduire efficacement l'accumulation de pS129- -synucléine toxique, ce qui suggère que l'amélioration de l'activité de Parkin pourrait être une stratégie thérapeutique potentielle pour la maladie de Parkinson.

Neurodégénérescence dépendante de l'âge chez les singes déficients en gène Parkin:
Grâce à la technologie CRISPR/Cas9, des modèles de singes déficients en gène Parkin d'âges différents ont été construits. L'étude a révélé que le déficit en Parkin n'affectait pas de manière significative la survie des neurones au début du développement cérébral, mais conduisait à une dégénérescence et à la mort significatives des neurones dopaminergiques dans la substance noire avec l'âge, ainsi qu'à une réduction de la synthèse de dopamine dans le striatum. Cela a réussi à imiter les principales caractéristiques pathologiques de la MP, contrastant fortement avec les modèles de souris et de porcs knock-out Parkin qui ne présentaient pas de neurodégénérescence significative.

Relation entre PINK1 et la phosphorylation de Parkin:
Des études in vitro antérieures ont montré que PINK1 phosphoryle la parkine à Ser65, mais il n'y avait aucune preuve in vivo dans des conditions physiologiques. Cette étude a révélé que l'inactivation du gène PINK1 réduisait considérablement l'expression de la parkin phosphorylée (pS65-Parkin) et conduisait à la formation de corps de Lewy à partir de l'accumulation de pS129- -synucléine.

Rôle de la phosphorylation de Parkin:
L'étude a révélé qu'avec le vieillissement, les niveaux de phosphorylation de Parkin diminuaient considérablement, conduisant à l'accumulation de pS129- -syn. Dans la substance noire des singes vieillissants, l'insolubilité de la protéine Parkin a augmenté, accompagnée de niveaux plus élevés de produits de stress oxydatif (par exemple, yH2AX et 8-OhdG), accélérant encore l'accumulation de pS129- -syn. Ceci suggère que le vieillissement pourrait être un facteur important dans la régulation négative de la phosphorylation de Parkin, médiateur du dysfonctionnement cérébral. D'autres résultats ont montré que la phosphorylation S65 de Parkin est cruciale pour la neuroprotection dépendante de PINK1-. La surexpression de PINK1 et de Parkin de type sauvage a augmenté les niveaux de phosphorylation de Parkin, réduisant ainsi l'accumulation pathologique de -synucléine dans le cerveau de singes âgés, tandis que les mutants de Parkin (S65A) qui ne peuvent pas être phosphorylés par PINK1 n'ont pas eu cet effet.

Cette étude fournit la première preuve in vivo que la kinase PINK1 peut phosphoryler la parkine dans des conditions physiologiques et qu'une phosphorylation réduite de la parkine est associée à l'accumulation de pS129- -synucléine. L'amélioration des niveaux de phosphorylation de Parkin réduit considérablement l'accumulation toxique de pS129- -synucléine, offrant ainsi une neuroprotection efficace. Cela offre de nouveaux mécanismes moléculaires pour les patients parkinsoniens porteurs de mutations PINK1 et Parkin avec des phénotypes similaires et suggère que l'amélioration de l'activité de Parkin pourrait constituer une stratégie thérapeutique potentielle pour la maladie de Parkinson.

Méthode de livraison AAV dans cette étude:

• Animaux expérimentaux: Singes macaques
• Sérotype: AAV9
• Promoteur: VMC, U6
• Méthode d'injection: Injection stéréotaxique dans le cortex préfrontal, le striatum ou la substance noire
• Dose injectable: Titre viral 1 x 10^13 vg/mL, volume d'injection 5-10 μL
• Temps de détection : 2-3 mois après l'infection

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