Prisys Biotechest une CRO leader spécialisée dansmodèles de pharmacologie et de maladies des primates non humains. Nous fournissons des solutions complètes pourétudes d'efficacité pharmacologiqueettoxicologierecherche, en utilisant des technologies innovantes de modèles animaux. Nos services couvrent un large éventail d'espèces, y compris les primates non humains et les chiens, offrant des modèles précliniques robustes pour le développement de médicaments. Notre expertise améliore considérablement la prévisibilité de la recherche biomédicale, en réduisant les risques d’échec des essais cliniques et en accélérant le passage de nouvelles thérapies du laboratoire au chevet.
Avant qu’une molécule médicamenteuse entre dans les essais cliniques sur l’homme, une série d’études de toxicité précliniques ou non cliniques doivent être menées pour garantir la sécurité. Bien que les normes réglementaires varient selon les régions, les lignes directrices de l'ICH ont harmonisé de nombreuses exigences.
Durée et conception des études de toxicologie générale
La durée et le nombre de doses dans les études toxicologiques dépendent des caractéristiques du médicament et de l'exposition humaine attendue. Les réglementations de sécurité exigent des études de toxicité explicites sur au moins une espèce animale, souvent deux, basées sur le métabolisme,pharmacocinétique, la tolérance des espèces et l'activité pharmacologique de la molécule chez l'espèce choisie. Au début de la découverte de médicaments, les modèles in vitro et informatiques, ainsi que les évaluations des relations structure-activité, fournissent ces informations. Les étapes ultérieures impliquent des systèmes in vivo pour obtenir des données plus prédictives sur le métabolisme, la biodisponibilité systémique, la pharmacocinétique et la toxicité, guidant ainsi le choix des espèces pour les études toxicologiques finales.
Malgré une sélection minutieuse des espèces avant l’exposition humaine, les nouvelles données issues des essais cliniques initiaux pourraient nécessiter de reconsidérer une ou plusieurs espèces non cliniques. Le choix final de l'espèce est basé sur la comparabilité relative des données humaines collectées avec les données de sélection animale antérieures.
Sélection de la dose et voie d'administration
Un élément de conception crucial dans les études toxicologiques consiste à sélectionner les doses et les voies d'administration appropriées. En règle générale, une dose élevée devrait produire une toxicité observable (par exemple, réduction du poids corporel ou de la consommation alimentaire, modifications des paramètres pathologiques cliniques ou modifications liées aux organes) sans entraîner la mort. Les doses élevées sont déterminées sur la base de l'un des cinq critères suivants :
- Dose maximale tolérée (DMT) :Une dose provoquant une toxicité pour les organes cibles sans décès.
- Dose maximale réalisable (MFD) : La dose la plus élevée pouvant être atteinte en raison de limitations techniques ou physico-chimiques.
- 50-multiplier la dose de marge :Une dose basée sur une marge de sécurité 50- fois supérieure à la dose clinique.
- Dose limite : Généralement 5 000 mg/kg ou une autre valeur spécifiée pour l'évaluation de la toxicité.
- Dose de saturation d'exposition :La dose minimale à laquelle l'exposition systémique est saturée.
Les études nécessitent également des doses faibles et moyennes appropriées pour couvrir la relation dose-réponse, en identifiant le niveau sans effet observé (NOEL) et le niveau sans effet indésirable observé (NOAEL). L'hypothèse derrière la sélection de doses élevées est que l'exposition systémique augmente avec la dose, qui est directement évaluée par la saturation de l'exposition, corrélant l'exposition systémique à la dose, au sexe, à l'espèce et à la durée de l'étude.
Voie administrative
La voie d'administration est généralement déterminée par l'utilisation clinique du médicament. Pour les formulations orales, les animaux sont généralement administrés par gavage, tandis que les injectables sont administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Les progrès dans le développement de médicaments ont introduit de nouvelles voies commeadministration intraventriculaire, intrathécale et intranasale, en tenant compte de la biodisponibilité, de la tolérabilité locale et de la faisabilité technique.
Types d'études pour l'évaluation toxicologique générale
Études de toxicité aiguë
Les études de toxicité aiguë sont fondamentales dans l'évaluation toxicologique non clinique, visant à déterminer leDose maximale tolérée (DMT)ou Dose maximale réalisable (MFD). Ces données guident la sélection de la dose dans les études pharmacologiques de sécurité et les études toxicologiques critiques soutenant l'IND. Les études aiguës comprennent généralement un groupe témoin et au moins trois groupes de doses d'essai, les rongeurs ayant généralement cinq animaux par sexe par dose et les non-rongeurs deux à trois par dose. Les données clés comprennent le poids corporel, la consommation alimentaire, les observations cliniques et les taux de survie, avec autopsie et évaluation anatomique des animaux survivants pour déceler des changements significatifs.
Études de toxicité à doses répétées
Bien que l'alignement mondial se soit amélioré en ce qui concerne les exigences en matière d'études de toxicité à doses répétées soutenant les essais cliniques sur l'homme, des différences régionales dans la durée des études demeurent. Par exemple, les États-Unis et l’UE exigent généralement des études de deux semaines sur des rongeurs et des non-rongeurs pour des essais humains à dose unique ou répétée à court terme, tandis que le Japon peut exiger des études de quatre semaines sur des rongeurs et de deux semaines sur des non-rongeurs. Au fur et à mesure que les phases des essais cliniques progressent, l’accent est mis sur la détermination de la NOAEL.
Études de toxicité subaiguë (2 à 4 semaines)
La durée de l'étude de toxicité subaiguë correspond à la durée de l'essai de phase I, à l'indication du traitement et aux cycles de dosage prévus. Des études de deux semaines peuvent suffire pour certaines indications, mais des études de quatre semaines sont généralement nécessaires, notamment pour les essais multidoses. Ces études font suite à des études de détermination des doses aiguës et des doses, renforçant les données de toxicité et identifiant la première NOAEL.
Études de toxicité subchronique (13 semaines)
Les études de toxicité subchronique chez les rongeurs impliquent généralement 20-25 animaux par sexe et par groupe, avec des animaux supplémentaires pour l'évaluation toxicocinétique. L'échantillonnage a lieu au début, au milieu et à la fin de l'étude, avec des animaux supplémentaires pour l'évaluation de la phase de récupération. Une conception courante comprend 25 animaux par groupe, dont 20 disséqués après l'administration et le reste en récupération. Pour les non-rongeurs comme les chiens et les primates non humains, des études de 13- semaines sont courantes, avec des points d'échantillonnage toxicocinétiques supplémentaires.
Études de toxicité chronique (6 mois et au-delà)
Les études de toxicité chronique soutiennent les essais cliniques de plus de six mois, avec des études de six mois sur les rongeurs et de neuf mois sur les non-rongeurs. Ces études visent à caractériser de manière exhaustive la toxicité des médicaments lors d'une exposition prolongée, y compris la toxicité potentielle pour les organes cibles, les effets liés à la dose et la réversibilité. La toxicité cumulative et les effets d'une exposition à long terme sont critiques, car certaines toxicités n'apparaissent qu'avec une exposition prolongée.
Prisys Biotech reste déterminé à faire progresser la recherche biomédicale grâce à nos modèles animaux de pointe et à nos services précliniques complets. Notre vaste expérience dans les études pharmacologiques et toxicologiques sur de grands animaux garantit des résultats fiables et traduisibles, soutenant le développement réussi de nouveaux médicaments et thérapies. En élargissant continuellement notre répertoire de modèles de maladies et en maintenant les normes les plus élevées en matière de qualité de recherche, nous nous efforçons d'être un partenaire essentiel de l'industrie biopharmaceutique mondiale.
