Les oligonucléotides antisens (ASO) constituent une modalité thérapeutique prometteuse dont l'efficacité et la sécurité dépendent fortement de leurabsorption, distribution, métabolisme et excrétion (ADME)caractéristiques. Leur comportement pharmacocinétique est influencé par les propriétés physicochimiques telles que l'état d'ionisation, le pKa, l'hydrophobicité, la taille moléculaire et la chimie du squelette, ainsi que par la voie d'administration sélectionnée. Après l'administration, la distribution de l'ASO est davantage déterminée par la concentration du médicament libre, la perfusion tissulaire, la liaison tissulaire, le pH local et la perméabilité de la membrane cellulaire.
La chimie de l'ASO a un impact majeur sur la liaison aux protéines plasmatiques et la distribution tissulaire. Les ASO modifiés au phosphorothioate (PS)-de première- et deuxième-générations sont chargés négativement et se lient largement aux protéines plasmatiques, en particulier à l'albumine, dépassant souvent 85 %. Par exemple, Mipomersen présente une liaison aux protéines plasmatiques d'environ 95 % chez l'homme. En revanche, les ASO modifiés par le phosphorodiamidate morpholino oligomère (PMO) - ne sont pas chargés et présentent une liaison protéique beaucoup plus faible, par exemple 6 % à 17 % pour Eteplirsen. En conséquence, les PS-ASO présentent généralement une exposition tissulaire plus soutenue et une excrétion urinaire plus lente, tandis que les PMO sont éliminés plus rapidement.
L'administration systémique des ASO reste difficile, en particulier par voie orale, car leur grande taille moléculaire et leur hydrophilie limitent l'absorption gastro-intestinale et la perméabilité membranaire. L'administration intraveineuse et sous-cutanée est donc plus couramment utilisée pour obtenir une exposition systémique fiable. L'administration IV permet une distribution rapide vers les organes hautement vascularisés tels que le foie, les reins et la rate, tandis que la distribution vers les muscles, le cœur et les poumons peut être plus lente. L'administration SC peut fournir une biodisponibilité complète ou presque-complète dans certains modèles précliniques, avec des concentrations maximales retardées en raison de l'absorption progressive à partir du site d'injection.
Étant donné que les ASO ne traversent pas facilement les membranes cellulaires par diffusion passive, ils pénètrent principalement dans les cellules par phagocytose ou endocytose médiée par les récepteurs-. Après s'être liés aux protéines de surface cellulaire, les ASO sont internalisés via des récepteurs tels que les EGFR, les GPCR et les récepteurs scavenger. Stabilin-1 et stabilin-2 contribuent à l'absorption hépatique des PS-ASO, tandis que le récepteur scavenger A1 est impliqué dans l'absorption du PMO dans le muscle. Une fois à l’intérieur de la cellule, les ASO doivent s’échapper des endosomes pour atteindre les cibles d’ARN dans le cytoplasme ou le noyau. Les protéines de trafic endosomal telles que Rab5C, EEA1, Rab7A et les lipides lysosomals sont impliquées dans ce processus, bien que les mécanismes de transport intracellulaire des PMO soient moins bien compris que ceux des PS-ASO.
Pour améliorer l'administration d'ASO, les chercheurs développent des stratégies telles que la conjugaison pour cibler les ligands, les acides gras, les peptides et les -peptides pénétrant dans les cellules. Les ASO conjugués à GalNAc- ont amélioré le ciblage hépatique grâce à l'absorption des hépatocytes via le récepteur de l'asialoglycoprotéine, tandis que les CPP peuvent améliorer l'absorption du PMO, en particulier dans les tissus musculaires. L'administration locale propose également une administration ciblée pour les sites difficiles à atteindre de manière systémique, notamment l'injection intravitréenne pour les maladies oculaires et l'injection intrathécale pour les troubles du système nerveux central, comme l'a démontré Nusinersen. Dans l’ensemble, l’absorption et la distribution des ASO sont régies par la chimie, la voie d’administration, l’accessibilité des tissus et le trafic intracellulaire, ce qui rend la compréhension pharmacocinétique essentielle au développement de thérapies ASO plus sûres et plus efficaces.
