Pourquoi les modèles animaux réussissent ou échouent dans le développement de médicaments

Le développement de médicaments oncologiques est confronté à un problème familier. Un candidat peut réduire les tumeurs dans un modèle animal, montrer une réponse à la dose- propre et atteindre sa cible à chaque test moléculaire, puis ne faire presque rien chez les patients.

Lorsque cela se produit, le modèle constitue rarement tout le problème. Le plus souvent, la question posée au modèle ne correspondait pas à ce que le modèle pouvait réellement montrer.

Les modèles animaux ne sont pas de petites versions du cancer humain. Il s’agit de systèmes expérimentaux conçus pour reproduire quelques caractéristiques sélectionnées de la maladie. Un modèle n’est utile que dans la mesure où il correspond à ce qu’il préserve et ce dont dépend l’hypothèse thérapeutique.

La question qui compte n’est donc pas « ce modèle ressemble-t-il à un cancer humain ? Il s'agit de « ce modèle conserve-t-il la biologie qui décide si ce médicament doit fonctionner ? »

Le cancer n'est pas une maladie. Deux tumeurs du même organe peuvent différer en termes de mutations, de signalisation, de stroma, de système vasculaire, d'infiltrat immunitaire et de sensibilité aux médicaments. Ce qu’un modèle peut prédire dépend des caractéristiques qu’il reproduit.

Un modèle avec une forte expression de cible peut être parfait pour montrer qu’un médicament se lie à sa cible, et inutile pour prédire la réponse si la voie en aval, l’approvisionnement en sang ou le contexte immunitaire sont erronés.

Cette distinction est particulièrement importante pour les thérapies ciblées. Montrer qu’un médicament atteint sa cible est la première étape. La question de savoir si le blocage de cette cible modifie la maladie est une question distincte, et elle doit être posée dans un système où la réponse signifie quelque chose.

Le sunitinib rend cela concret. Il s'agit d'un inhibiteur de tyrosine kinase multicible-avec une activité anti-angiogénique. Dans les modèles de tumeurs neuroendocrines pancréatiques, où le système vasculaire piloté par le VEGF-est au cœur de la biologie de la tumeur, cela a bien fonctionné. Dans les modèles d’adénocarcinome canalaire pancréatique, où un stroma dense et des vaisseaux anormaux créent un environnement différent, la même idée a largement échoué.

Même médicament, même mécanisme, contexte pathologique différent. Un modèle peut montrer l’activité réelle d’un médicament sans toutefois vous dire où cette activité sera importante chez les patients.

La sélection du modèle doit donc commencer par le mécanisme d’action et la biologie censés piloter la réponse. Le type de tumeur ne suffit pas à lui seul pour continuer.

Un deuxième échec courant : supposer que l’expression cible est égale à la sensibilité aux médicaments.

Le cétuximab est le cas classique. L'expression EGFR vous indique que la cible est là. Cela ne vous dit pas si le blocage de l’EGFR ralentira la tumeur. Dans le cancer colorectal, le statut de la mutation KRAS s’est avéré déterminant pour la réponse. Lorsque KRAS est constitutivement actif, la coupure du signal en amont à l'EGFR change peu.

Le problème n’est pas spécifique à l’EGFR. Pour tout programme ciblé, un modèle doit être caractérisé par le réseau en aval de la cible, et pas seulement par la cible elle-même : les mutations, l'activité de la voie, le statut du biomarqueur, les niveaux de récepteurs qui relient la liaison à l'effet.

Un médicament peut s’attaquer à sa cible sans toutefois parvenir à déplacer la voie ou la tumeur.

Ces limites ne concernent pas seulement l’efficacité. La traduction de sécurité se rompt également, généralement à cause des différences entre les espèces.

TGN1412 est le cas que tout le monde cite. L'anticorps anti-CD28 a passé des tests précliniques approfondis, puis a provoqué une grave réaction de libération de cytokines chez des volontaires sains. La similarité biologique entre espèces n’est pas une équivalence biologique.

Pour les thérapies immunomodulatrices telles que les agonistes, les bispécifiques et les thérapies cellulaires, l'expression des récepteurs, les populations de cellules immunitaires et les seuils d'activation diffèrent entre les espèces, et ces différences peuvent masquer le risque. Un modèle pour un tel programme doit être choisi parce que la pharmacologie pertinente est conservée, et non parce que l'espèce ressemble généralement à un humain-.

La réponse pratique est d’arrêter de chercher le meilleur modèle.

Différents systèmes répondent à différentes questions. Les premiers modèles confirment le mécanisme et classent les composés. Les modèles d'efficacité in vivo testent la pharmacologie, la réponse à l'exposition-, les biomarqueurs et la progression. Là où la pharmacologie spécifique à une espèce- ou la pertinence humaine est la question ouverte,PSNou autretraductionnelles systèmes ajoutent ce que les rongeurs ne peuvent pas.

Une chaîne typique peut fonctionner : modèles mécanistiques → modèles d'efficacité →PC/PDcaractérisation → évaluation des biomarqueurs → évaluation translationnelle des espèces.

Chaque lien supprime une incertitude différente. L’objectif n’est pas un modèle qui fait tout. Il s’agit d’un programme qui continue de réduire les inconnues importantes pour la clinique.

Le volume tumoral est un critère d’évaluation standard et rarement suffisant.

Une meilleure étude demande plusieurs choses à la fois. L'exposition dans le modèle est-elle suffisamment élevée pour soutenir l'effet escompté ? La cible est-elle réellement engagée lors de cette exposition ? L’engagement produit-il le changement attendu en aval ? Un outil moléculaire ouimagerieun biomarqueur sépare-t-il les répondeurs des non--répondants ? Le modèle comporte-t-il la génétique, le stroma, le système vasculaire et le contexte immunitaire pertinents ? L’effet persiste-t-il dans le temps, ou s’agit-il simplement d’un ralentissement précoce de la croissance ?

Cela est particulièrement important pour les thérapies dont les bénéfices ne sont pas captés par le retrait. Les immunothérapies agissent par infiltration et activation immunitaires ; les anti-angiogéniques peuvent modifier la structure des vaisseaux bien avant que le volume ne bouge. L’imagerie et les biomarqueurs moléculaires détectent ce qu’un pied à coulisse ne peut pas détecter.

Primates non-humainsne constituent pas un modèle universel en oncologie, et être plus proches des humains sur l’arbre évolutif n’est pas une raison pour les utiliser.

Ils gagnent leur place lorsque la question dépend de la biologie que les rongeurs ne reproduisent pas : pharmacologie, physiologie systémique, biologie immunitaire, PK/PD ou procédures qui reflètent la clinique. Leur taille permet également un travail longitudinal comme l’imagerie en série et l’échantillonnage répété, que les petits animaux ne peuvent pas supporter. La plateforme d'imagerie de Prisys (IRM, CT, PET-CT, DSA) est conçue exactement pour ce type de mesures répétées et cliniquement comparables.

Le facteur décisif reste la pertinence mécaniste. Une étude sur les PSN vaut la peine d'être réalisée lorsque l'interaction médicamenteuse-cible et la voie d'action sont conservées et que la question ne peut pas trouver de réponse dans un système plus simple.

Un programme d’oncologie préclinique peut s’organiser autour de quatre questions.

1. Le médicament interagit-il avec la cible visée ? Les systèmes cellulaires et moléculaires répondent à cette question :. 2. Cette interaction produit-elle la biologie attendue ? Les modèles in vivo pertinents pour la maladie- répondent à cette question.. 3. Qu'est-ce qui détermine la réponse ou la résistance ? Génétique, biomarqueurs, contexte immunitaire, stroma, exposition : les variables qui expliquent pourquoi un traitement fonctionne dans un modèle et pas dans un autre. 4. Dans quelle mesure les résultats se transmettent-ils aux humains ? Les relations PK/PD, les données sur les biomarqueurs, la réactivité croisée des espèces, l'imagerie et, lorsque cela est justifié, les études sur les PSN éclairent la sélection de la dose et le risque clinique.

Cela déplace la discussion de « le modèle est-il bon ? » à « le modèle nous donne-t-il ce dont la prochaine décision a besoin ? »

Aucun type de modèle ne le proposera. La confiance vient de la combinaison des preuves.

Pour les CRO et les développeurs, cela signifie relier les modèles de maladies à la pharmacologie quantitative, à l’analyse des biomarqueurs et à l’imagerie, avec des études sur les PSN où ils ajoutent quelque chose.Prisys Biotechfonctionne de cette manière : des modèles de maladies NHP liés à l'évaluation PK/PD, à l'analyse de biomarqueurs, à la pathologie et à l'imagerie clinique-équivalente, dans des installations dédiées avec du personnel scientifique et vétérinaire.

Il ne s’agit pas d’un résultat préclinique positif supplémentaire. Il s'agit d'une chaîne de preuves dans laquelle chaque expérience retire une incertitude définie.

La difficulté du développement de médicaments oncologiques n’est pas la pénurie de modèles animaux. C’est poser une question clinique à un modèle qui ne contient pas de réponse.

Le sunitinib, le cétuximab et le TGN1412 présentent trois versions de la même erreur : mauvais contexte pathologique, mauvais contexte moléculaire, mauvaise espèce.

Le correctif est procédural. Partez du mécanisme, revenez au modèle et construisez la chaîne de preuves maillon par maillon : engagement, pharmacodynamique, efficacité, biomarqueurs, PK/PD, sécurité, pertinence clinique. Faites cela, et le travail préclinique cessera d’être une recherche de résultats positifs et deviendra un moyen de trouver les problèmes alors qu’ils sont encore peu coûteux à résoudre.

Contacter Prisys Biotech