Les thérapies à petits ARN interférents (siARN) font taire les gènes associés aux maladies-en dégradant l'ARNm cible, offrant ainsi une approche très spécifique pour traiter un large éventail de maladies. Le succès du développement dépend non seulement de technologies d'administration efficaces, telles que les nanoparticules lipidiques (LNP) et la conjugaison GalNAc, mais également de modèles précliniques robustes qui évaluent l'engagement de la cible, l'activité pharmacologique et l'administration spécifique aux tissus.
Contrairement aux médicaments conventionnels, les traitements siARN présentent des caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD) uniques, notamment une clairance plasmatique rapide, une rétention prolongée dans les tissus cibles et des effets soutenus d'inactivation des gènes. Étant donné que l'activité pharmacologique est déterminée par les complexes intracellulaires siRNA-RISC plutôt que par les concentrations de médicaments en circulation, les études précliniques doivent intégrer la validation de la cible in vitro, l'évaluation hors cible-, l'évaluation pharmacodynamique in vivo, l'analyse des biomarqueurs et la modélisation quantitative PK/PD pour soutenir la sélection de la dose et la traduction clinique.
Des modèles animaux fiables, notammentprimates non-humainslorsqu'ils sont pharmacologiquement pertinents, ils jouent un rôle essentiel dans l'évaluation de l'efficacité, des relations dose-réponse et du potentiel translationnel. Combinées à des analyses PK/PD avancées et à des modèles de maladie, ces stratégies précliniques constituent la base scientifique des premières études-chez l'homme-, de l'optimisation de la dose clinique et du développement réussi de produits thérapeutiques siARN de nouvelle génération-.
