Le développement translationnel de médicaments a de plus en plus besoin de preuves reliant l’exposition systémique à la distribution tissulaire, à l’engagement de la cible, à l’activité pharmacologique et à la réponse fonctionnelle. Dans la recherche sur les primates non humains (NHP), l'imagerie moléculaire ajoute une couche de données in vivo qui s'ajoute aux évaluations pharmacocinétiques, pharmacodynamiques, biomarqueurs et histologiques conventionnelles.
Dans notre récent webinaire,"Imagerie moléculaire dans les modèles NHP pour le développement translationnel de médicaments,"Prisys Biotechnologies a expliqué comment l'imagerie multimodale peut être intégrée aux modèles de maladies NHP pour générer des preuves longitudinales et spatialement résolues au cours du développement préclinique.
La séance a présentéJames Song, directeur général et co-fondateur, qui a abordé le rôle de l'imagerie moléculaire, des-procédures guidées par imagerie et des applications de la biodistribution et de la PK/PD pour cibler l'engagement et le développement radiopharmaceutique.
Pourquoi l'imagerie moléculaire est importante dans les études sur les PSN
Les mesures précliniques conventionnelles capturent des informations à des moments d’étude définis. Les concentrations tissulaires, les résultats histologiques, les biomarqueurs et les mesures fonctionnelles abordent chacun une partie de la façon dont un médicament agit, mais ils en disent peu sur la façon dont ces processus évoluent spatialement et temporellement au sein d'un même sujet.
L’imagerie moléculaire comble cette lacune en permettant d’évaluer des processus biologiques sélectionnés in vivo et longitudinalement.
Trois questions reviennent à plusieurs reprises dans le développement translationnel de médicaments :
- Où va la thérapeutique ?L'imagerie montre la distribution au niveau des organes- et des tissus-et son évolution au fil du temps.
- Le traitement atteint-il la cible visée ?Lorsqu'il existe des sondes moléculaires appropriées, l'imagerie peut être utilisée pour étudier la localisation de la cible, l'occupation du récepteur ou d'autres mesures d'engagement de la cible.
- Quel est le lien entre l’exposition et la réponse biologique ?Les mesures dérivées d'images-peuvent être lues parallèlement à la pharmacocinétique plasmatique, aux biomarqueurs de PD et aux paramètres fonctionnels pour donner une image plus intégrée de l'action du médicament.
Les modèles NHP constituent ici un cadre translationnel utile, car leur anatomie, leur physiologie et certaines caractéristiques de la maladie font le pont entre les modèles précliniques conventionnels et la recherche clinique.
La valeur de l’imagerie moléculaire réside dans l’ajout d’informations spatiales, temporelles et in vivo à une étude. Cela ne remplace pas les mesures conventionnelles.
Imagerie multimodale pour la recherche translationnelle sur les PSN
La stratégie d'imagerie doit suivre la modalité thérapeutique, l'organe cible et la question scientifique. Aucune modalité ne répond à elle seule à tout ce dont une étude translationnelle a besoin.
Chez Prisys, la plateforme d'imagerie multimodale comprendTEP/CT, SPECT/CT, IRM, CT et angiographie numérique par soustraction (DSA), et ceux-ci peuvent être combinés en fonction des objectifs de l’étude.
PET et SPECT détectent les traceurs radiomarqués et sont utilisés pour les lectures moléculaires et fonctionnelles. L'IRM fournit des informations anatomiques et fonctionnelles à haute-résolution et est particulièrement utile pour la recherche sur le SNC et les procédures-guidées par imagerie. La tomodensitométrie ajoute des détails anatomiques, tandis que le DSA visualise l'anatomie vasculaire et prend en charge le travail interventionnel.
Avec cette configuration multimodale, l’imagerie peut servir de point final de l’étude et, dans des études sélectionnées, dans le cadre de la procédure expérimentale elle-même.
Imagerie-Administration guidée de médicaments
L’administration ciblée de médicaments est un domaine dans lequel l’imagerie joue un rôle procédural direct.
Pour les études du SNC,IRM-convection guidée-administration améliorée (CED)prend en chargeadministration précise dans des régions cérébrales sélectionnées, avec une imagerie documentant la livraison et la distribution locale.
Pour les travaux vasculaires et interventionnels,DSAvisualise l'anatomie vasculaire et fournit une confirmation-basée sur l'image lors de procédures ciblées.
Les stratégies guidées par l'imagerie-peuvent être adaptées aux exigences anatomiques et pharmacologiques de chaque organe. Cela crée un flux de travail unique dans lequel l'imagerie prend en charge l'administration, la localisation et l'évaluation de la distribution qui s'ensuit.
-Surveillance comportementale et de sécurité assistée par l'IA
L’imagerie moléculaire est une composante d’un cadre d’évaluation translationnelle plus large. Au cours du webinaire, Prisys a également présenté ses travaux sur la surveillance comportementale des PSN assistée par l'IA.
L'analyse vidéo-extrait des caractéristiques comportementales telles que le mouvement, la posture, l'activité, la trajectoire et la position au fil du temps. Suivies longitudinalement, ces caractéristiques peuvent éclairer l'évaluation des changements fonctionnels liés au traitement-et des signaux de sécurité potentiels.
Ces critères d’évaluation numériques s’ajoutent aux évaluations d’imagerie, de pharmacocinétique/PD et conventionnelles, s’ajoutant à l’ensemble de données longitudinales disponibles dans une étude NHP.
Applications de l'imagerie moléculaire dans les études sur les PSN
L’imagerie moléculaire peut répondre à plusieurs questions tout au long du processus de développement de médicaments.
Biodistribution
L'imagerie fournit des informations quantitatives sur la manière dont un produit thérapeutique ou un traceur se répartit dans les organes et les tissus au fil du temps. Contrairement à la collecte de tissus terminaux, l’imagerie longitudinale permet une évaluation répétée chez le même sujet.
Cela est important lorsque l'exposition des tissus et la distribution-au niveau des organes sont au cœur de la question du développement.
Pharmacocinétique et Pharmacodynamique
Les cinétiques dérivées de l'imagerie-peuvent être évaluées parallèlement aux mesures pharmacodynamiques et pharmacodynamiques conventionnelles du plasma, ce qui permet d'examiner les relations entre l'exposition systémique, la distribution-au niveau des tissus et la réponse biologique.
Les deux approches mesurent différents aspects de l’élimination et de l’activité des drogues, de sorte qu’elles sont généralement utilisées ensemble plutôt que de manière interchangeable.
Engagement cible
Lorsque des sondes d'imagerie moléculaire appropriées sont disponibles, la TEP ou la SPECT peuvent être utilisées pour étudier la localisation de la cible, l'occupation du récepteur ou d'autres mesures d'engagement de la cible.
Ces mesures fournissent des informations spatiales que l’échantillonnage plasma seul ne peut pas fournir. Leur interprétation dépend de la spécificité de la sonde d’imagerie, de la stabilité du marquage, de la pharmacologie et de la conception de l’étude.
Toxicologieet sécurité
L'imagerie peut également éclairer l'évaluation de la sécurité, en particulier lorsque la distribution tissulaire, l'accumulation d'organes ou les changements structurels et fonctionnels liés au traitement-sont pertinents pour l'étude.
Les observations dérivées de l'imagerie-doivent être lues parallèlement aux paramètres conventionnels de sécurité et de toxicologie, et non comme une évaluation autonome.
Dosimétrie et radio-cinétique tissulaire
Pour le développement de produits radiopharmaceutiques, les données quantitatives PET ou SPECT soutiennent l'évaluation derépartition des tissus et exposition aux rayonnements.
Les données d'imagerie NHP peuvent contribuer à la dosimétrie et à l'évaluation translationnelle des thérapies radio-. La projection de dose nécessite toujours une modélisation quantitative et la prise en compte des différences entre les espèces, du comportement des traceurs, de la radiochimie et des hypothèses spécifiques à l'étude.
Intégration de l'imagerie moléculaire aux modèles de maladies PSN
L'imagerie moléculaire contribue davantage lorsque les critères d'évaluation de l'imagerie sont conçus en association avec un modèle de maladie approprié et des mesures biologiques complémentaires.
Chez Prisys, l'imagerie moléculaire peut être intégrée aux modèles de maladies NHP dans les programmes du SNC, cardiovasculaires, métaboliques, rénaux et inflammatoires.
Le cadre relie plusieurs niveaux de preuves :
Modèle de maladie NHP → Imagerie → Biodistribution / Engagement cible → PK/PD → Paramètres fonctionnels et biologiques
Cela permet d’interpréter différents types de preuves dans le même cadre translationnel, au lieu de s’appuyer sur une seule mesure.
Imagerie et pharmacocinétique conventionnelle : mesures complémentaires
L’une des questions soulevées lors du webinaire était de savoir si l’imagerie moléculaire pouvait remplacer l’analyse pharmacocinétique conventionnelle.En général, les deux approches fournissent des types d’informations différents.
L'analyse pharmacocinétique conventionnelle, telle que la mesure LC-MS/MS des concentrations plasmatiques de médicaments, quantifie l'exposition systémique. L’imagerie moléculaire, lorsqu’elle est basée sur un composé radiomarqué ou une sonde moléculaire appropriée, montre où va le composé in vivo.
L’imagerie et la pharmacocinétique conventionnelle sont donc mieux traitées commemesures complémentaires.
Une mise en garde s'applique : le radiomarqueur représente-t-il avec précision le comportement du composé parent ou des espèces moléculaires pertinentes. La stabilité de l'étiquette, le métabolisme, la spécificité de la sonde et la pharmacologie du traceur doivent tous être pris en compte lors de l'interprétation des mesures dérivées de l'imagerie.
La plateforme translationnelle intégrée Prisys
L’imagerie moléculaire dépend de la mise en place de modèles PSN, d’infrastructures expérimentales et de paramètres biologiques appropriés.
Prisys intègre plusieurs fonctionnalités au sein de sa plateforme de recherche translationnelle sur les PSN :
- Modèles de maladies PSN- Modèles de PSN pertinents pour les maladies- dans plusieurs domaines thérapeutiques
- Imagerie multimodale- TEP/CT, SPECT/CT, IRM, CT et DSA
- Imagerie-Livraison guidée- Approches ciblées sur le SNC et les organes- soutenues par le guidage par imagerie
- Points de terminaison intégrés- Imagerie combinée avec PK/PD, biomarqueurs et évaluation fonctionnelle
- Applications des radionucléides- Prise en charge des études PET et SPECT utilisant des radionucléides, notamment 18F, 68Ga, 89Zr, 124I, 64Cu, 11C, 131I, 125I et 99mTc
- -Surveillance comportementale assistée par l'IA- Évaluation longitudinale basée sur la vidéo- du comportement et de l'activité des PSN
L’objectif est de relier la biologie des PSN à des mesures quantitatives in vivo et à des paramètres biologiques supplémentaires, afin que les décisions translationnelles reposent sur une base de preuves plus large.
Conclusion
L'imagerie moléculaire ajoute aux études PSN des informations longitudinales dérivées d'images à résolution spatiale, que l'évaluation préclinique conventionnelle ne capture pas à elle seule.
Ses applications s'étendent de la biodistribution et de l'exposition tissulaire à l'engagement de cibles, à l'évaluation pharmacodynamique, à l'évaluation de la sécurité et à la dosimétrie radiopharmaceutique. Conçue et intégrée aux modèles de maladies NHP, à la pharmacocinétique/PD conventionnelle, aux biomarqueurs et aux paramètres fonctionnels, l'imagerie moléculaire peut donner une image plus complète du comportement d'un médicament in vivo.
Lematériel d'enregistrement et de présentation du webinairesont disponibles pour ceux qui souhaitent explorer ces sujets plus en détail.
Pour plus d'informations sur les études d'imagerie moléculaire NHP ou pour discuter d'un potentiel programme de recherche translationnelle, veuillez contacter l'équipe Prisys Biotechnologies aubd@prisysbiotech.com.
