Imagerie-PK/PD basée sur l'imagerie chez les primates non-humains

Les études pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) décrivent comment une thérapie expérimentale se comporte in vivo et comment l'exposition est liée à l'activité biologique. Dans le développement préclinique conventionnel, la pharmacocinétique est caractérisée par des mesures en série des concentrations de médicaments dans le plasma ou dans d'autres matrices biologiques, qui donnent des paramètres tels que la concentration maximale, l'exposition dans le temps, la clairance et la demi-vie.

Toutefois, l’exposition systémique ne nous indique pas où un médicament atteint l’organisme, combien de temps il reste dans un tissu cible ou si une exposition suffisante est atteinte au site d’action pharmacologique.

Cette lacune est importante pour les thérapies destinées aux tissus anatomiquement restreints ou biologiquement complexes, notamment le système nerveux central (SNC), les tumeurs, les organes lymphoïdes et les tissus enflammés. Un composé peut présenter une exposition plasmatique adéquate tout en pénétrant mal dans le tissu cible prévu ; des concentrations systémiques modestes peuvent également coexister avec une rétention tissulaire soutenue ou un engagement cible.

Approches PK/PD basées sur l'imagerie, en particulierimagerie moléculaire avec TEP, proposent une autre manière d’aborder ces questions. Grâce à des traceurs radiomarqués ou à des médicaments candidats radiomarqués correctement conçus, les chercheurs peuvent suivre la distribution spatiale et le comportement temporel d'un composé in vivo. Combinée à la modélisation cinétique, l'imagerie spécifique à une cible-peut également faire la lumière sur l'exposition des tissus, la liaison aux récepteurs et la réponse pharmacodynamique.

Chez les-primates non humains (NHP), les approches basées sur l'imagerie-sont particulièrement utiles, car une seule étude peut intégrer la pharmacocinétique systémique, la distribution tissulaire, les biomarqueurs d'imagerie et les paramètres fonctionnels au sein d'un grand modèle animal- physiologiquement pertinent.

La pharmacocinétique plasmatique traditionnelle répond à une question spécifique : comment la concentration du médicament dans la circulation systémique évolue-t-elle au fil du temps ?

Les paramètres typiques incluent la Cmax, le Tmax, l'AUC, la clairance et la demi-vie terminale-. Ces mesures restent nécessaires pour la caractérisation de la dose et l'analyse de l'exposition-réponse.

La limite est que la concentration plasmatique est une mesure indirecte de l’exposition au niveau de la plupart des sites tissulaires.

Une thérapie dirigée vers le SNC-, par exemple, peut produire une concentration plasmatique mesurable tout en traversant mal la barrière hémato-encéphalique-. Un anticorps ou un autre produit biologique peut présenter une exposition systémique prolongée tout en se répartissant de manière inégale entre les organes et les tissus cibles.

Cela révèle une réelle distinction entreexposition systémiqueetsite-de-exposition à l'action.

La PK basée sur l'imagerie-aborde une partie de cette dimension spatiale en générant des mesures en série de la distribution des radiotraceurs dans des régions anatomiquement définies. La TEP, par exemple, peut quantifier la radioactivité dans une région d'intérêt au fil du temps et, en fonction du traceur et de la conception expérimentale, séparer l'absorption associée à une cible spécifique-de la distribution non spécifique.

Les informations obtenues ne constituent pas simplement une autre mesure de la pharmacocinétique du plasma. Il s'agit d'une dimension-au niveau des tissus qui peut être lue parallèlement aux analyses conventionnelles du plasma et des tissus.

Une façon utile d’y réfléchir est la suivante :

Plasma PK → exposition systémique

Imagerie PK → distribution spatiale et cinétique tissulaire

Imagerie ciblée → cible-liaison ou engagement associé

Imagerie MP → réponse biologique ou changement fonctionnel

Ces mesures sont complémentaires plutôt qu’interchangeables.

La pharmacocinétique basée sur l'imagerie-fait référence à l'utilisation de l'imagerie in vivo pour caractériser le comportement spatial et temporel d'un composé marqué, d'un traceur ou d'une sonde biologiquement pertinente.

Le PET est bien adapté à cette application car les radiotraceurs peuvent être détectés à de très faibles concentrations et mesurés à plusieurs reprises au fil du temps. Selon la conception de l'étude, les données TEP peuvent donnerbiodistribution-du corps entier, l'absorption spécifique aux tissus-, les courbes d'activité dans le temps- et les paramètres cinétiques.

Matériaux de plate-forme d'imagerie moléculaire dans la pharmacocinétique, la biodistribution, l'engagement de cibles et la pharmacodynamique des groupes de recherche translationnelle en tant qu'applications interconnectées de l'imagerie préclinique. Ils soulignent également le caractère quantitatif et dynamique de l'imagerie TEP et sa continuité avecimagerie cliniqueapproches.

Un flux de travail PK d’imagerie typique peut inclure :

• Développement de radiomarquage ou de traceurs
• Administration du composé marqué
• Acquisition TEP dynamique ou série
• Localisation anatomique par TEP/TDM ou TEP/IRM
• Définition des régions d’intérêt des tissus et des organes
• Génération de courbes temps-activité
• Modélisation cinétique et analyse quantitative
• Intégration avec la pharmacocinétique du plasma et, le cas échéant, les mesures tissulaires ex vivo

Le choix entre imagerie statique et dynamique dépend de la question scientifique. Les analyses statiques peuvent caractériser la distribution des tissus à des moments sélectionnés, tandis que l'imagerie dynamique peut montrer le taux d'absorption, de rétention et de clairance des tissus.

Pour les applications quantitatives, des informations supplémentaires telles que les fonctions d’entrée artérielles ou veineuses, l’analyse des métabolites, la stabilité du traceur et une modélisation compartimentale ou graphique appropriée peuvent être nécessaires.

La pharmacocinétique du plasma et la pharmacocinétique de l’imagerie sont mieux comprises comme deux mesures différentes qui se chevauchent.

Cette distinction est importante lors de l’interprétation des données d’imagerie.

Un signal TEP ne doit pas automatiquement être lu comme la concentration du médicament parent intact dans un tissu. Le métabolisme des radiomarqueurs, la liaison non spécifique, l'activité du pool sanguin-, la stabilité du traceur et les effets de volume-partiels peuvent tous influencer le signal mesuré, une validation appropriée est donc essentielle.

Dans les études-bien conçues, les données d'imagerie sont intégrées à la pharmacocinétique du plasma, à l'analyse des radiométabolites, aux mesures de tissus ex vivo et aux tests pharmacologiques plutôt qu'à être interprétées de manière isolée.

L'imagerie peut également contribuer à l'évaluation pharmacodynamique.

Les mesures traditionnelles de la MP incluent les biomarqueurs circulants, les cytokines, l'activité enzymatique, les tests d'occupation des récepteurs, l'histopathologie et les paramètres comportementaux fonctionnels. Ils fournissent des preuves d’une activité biologique mais ne montrent pas toujours où se produit la réponse.

L'imagerie pharmacodynamique, ou PD basée sur l'imagerie, utilise des biomarqueurs d'imagerie moléculaire ou physiologique pour caractériser les changements associés à l'action des médicaments in vivo.

Selon le mécanisme thérapeutique, l’imagerie DP peut inclure :

• occupation du récepteur ou engagement de la cible ;
• changements dans l'activité des voies moléculaires ;
• modifications de la perfusion tissulaire ou du métabolisme ;
• changements dans l'activité inflammatoire;
• changements structurels ou fonctionnels associés à une maladie{{0} ;
• changements longitudinaux dans les caractéristiques des lésions ou des organes.

Cela donne une séquence de traduction qui relie l'exposition à l'effet pharmacologique :

Dose → Exposition au plasma → Distribution tissulaire → Engagement cible → Réponse biologique

L'observation de plusieurs étapes de cette séquence chez le même animal est particulièrement utile dans les études NHP.

La TEP est particulièrement utile lorsque la molécule expérimentale ou un ligand pharmacologiquement pertinent peut être radiomarqué sans altérer substantiellement son comportement biologique.

Les radionucléides courants comprennent¹⁸F, ¹¹C, ⁶⁴Cu, et⁸⁹Zr, avec sélection d'isotopes en fonction de la taille moléculaire, de la demi-vie biologique-, de la fenêtre d'imagerie et de la chimie du marquage. Les matériaux de référence pour l'imagerie moléculaire décrivent l'utilisation de différents radionucléides TEP pour les petites molécules, les peptides, les protéines, les anticorps et les cellules.

Pour les traceurs de petites molécules-à courte durée de vie-, la TEP dynamique peut être réalisée sur plusieurs minutes à plusieurs heures. Pour les produits biologiques plus volumineux tels que les anticorps,-les radionucléides à vie plus longue tels que⁸⁹Zr peut prendre en charge l’imagerie sur plusieurs jours.

Cette flexibilité est importante pour le développement de médicaments PSN, car les différentes modalités thérapeutiques ont des profils de distribution et de clairance considérablement différents.

Le PET spécifique à une cible-offre des informations au-delà de la biodistribution passive. Si le traceur se lie sélectivement à un récepteur, un transporteur, une enzyme ou une autre cible moléculaire, l'absorption tissulaire peut être liée à l'abondance ou à la liaison de la cible.

Les approches cinétiques quantitatives peuvent encore améliorer l’interprétation.

Un exemple représentatif de PSN est une étude TEP quantitative du pool de CD4 chez les macaques rhésus. Les enquêteurs ont utilisé^89Zr-marqué des sondes anti-CD4 et réalisé une imagerie statique chez 18 animaux, tandis qu'un sous-ensemble a subi une TEP dynamique avec échantillonnage artériel, évaluation des métabolites et modélisation cinétique. L'étude a démontré une absorption spécifique dans les ganglions lymphatiques et la rate et a utilisé une analyse cinétique quantitative pour estimer le potentiel de liaison aux récepteurs CD4.

L'exemple illustre un principe clé : l'imagerie peut aller au-delà de la biodistribution visuelle vers une évaluation quantitative des interactions biologiques spécifiques aux tissus.

L'IRM et la TEP fournissent différents types d'informations.

La TEP est utilisée pour obtenir des informations moléculaires et fonctionnelles, tandis que l'IRM fournit une caractérisation anatomique et tissulaire à haute résolution. La combinaison des deux modalités peut améliorer l’interprétation spatiale des résultats de l’imagerie moléculaire.

Dans la recherche sur les PSN, l’IRM peut prendre en charge :

• localisation anatomique des résultats de la TEP ;
• mesures volumétriques et structurelles ;
• caractérisation des tissus;
• mesures de perfusion et de diffusion ;
• évaluation longitudinale de la progression de la maladie ;
• image-livraison guidée et confirmation de la distribution locale.

La plate-forme d'imagerie clinique de Prisys comprend l'IRM, la tomodensitométrie, la TEP-CT et la DSA, avec des applications d'IRM comprenant la perfusion cérébrale, l'imagerie liée à la diffusion-et d'autres approches avancées de post-traitement.

Pour les études sur l’administration de médicaments dans le SNC, l’IRM joue un rôle différent de celui de l’imagerie pharmacocinétique conventionnelle. Lors des procédures d'administration guidées par IRM-, par exemple, un agent de contraste peut servir de marqueur de substitution pour visualiser la distribution d'une formulation thérapeutique perfusée. Cela montre la couverture spatiale de la perfusion plutôt que de mesurer directement la concentration de la molécule thérapeutique elle-même.

Cette distinction est importante lors de la conception et de l'interprétation d'études basées sur l'imagerie.

Les primates non humains sont un modèle intermédiaire utile pour la pharmacologie translationnelle basée sur l'imagerie, car ils permettent d'évaluer la pharmacocinétique systémique, l'imagerie moléculaire, l'imagerie anatomique et les paramètres fonctionnels au sein d'un grand système animal.

Cela est particulièrement important pour les thérapies du SNC, les produits biologiques et d'autres modalités où l'échelle anatomique, l'organisation vasculaire, l'accessibilité des tissus et la distribution des cibles moléculaires peuvent influencer la traduction clinique.

La combinaison des modèles PSN avec l'imagerie prend également en charge l'évaluation longitudinale. Plutôt que de s’appuyer exclusivement sur la collecte de tissus terminaux, les chercheurs peuvent acquérir des données d’imagerie en série sur les mêmes animaux à des stades prédéfinis d’exposition au médicament ou de progression de la maladie.

Cette conception longitudinale peut réduire la dépendance à l'égard des comparaisons transversales-et donner une vue plus directe des changements au fil du temps.

L’imagerie NHP ne doit cependant pas être considérée comme un remplacement de la pharmacocinétique ou de l’analyse tissulaire conventionnelle. Les modèles d'étude les plus informatifs intègrent l'imagerie avec la pharmacocinétique du plasma, l'échantillonnage de tissus, le cas échéant, l'analyse des biomarqueurs et les paramètres pharmacologiques.

La PK/PD basée sur l'imagerie-peut contribuer à plusieurs étapes du développement translationnel de médicaments.

Lors de l’optimisation des pistes, l’imagerie peut aider à comparer les molécules candidates en fonction de la distribution tissulaire ou de la localisation de la cible.

Lors des études précliniques de preuve de concept-de-, l'imagerie moléculaire peut montrer qu'une cible biologique est présente, accessible et modulée par le traitement.

Pour les programmes du SNC, l’imagerie peut aider à évaluer si l’administration systémique entraîne une exposition mesurable dans les régions cérébrales pertinentes. Pour les produits biologiques ciblés, l'immuno-PET peut aider à caractériser la distribution tissulaire et l'absorption associée à la cible-.

Pour les programmes de thérapie cellulaire et génique, l’imagerie peut prendre en charge les études de suivi ou de distribution lorsqu’une stratégie de marquage appropriée est disponible.

Le cadre d'imagerie moléculaire place la biodistribution, la pharmacocinétique, l'engagement des cibles, la pharmacodynamique, l'efficacité et la sécurité au sein du flux de travail d'imagerie préclinique, avec des applications correspondantes s'étendant au développement clinique telles que la sélection de la dose, la preuve du mécanisme, la sélection des patients et la surveillance de la réponse.

L’intérêt de l’imagerie ne réside pas dans le fait qu’elle remplace les mesures PK/PD existantes, mais dans le fait qu’elle connecte des mesures qui seraient autrement difficiles à relier spatialement.

Plusieurs facteurs méthodologiques doivent être pris en compte avant d'interpréter les données d'exposition ou de DP dérivées de l'imagerie.

Premièrement, le composé radiomarqué doit conserver un comportement pharmacologique suffisamment similaire à celui du composé parent non marqué. Le radiomarquage ne devrait pas modifier substantiellement l’affinité, la stabilité moléculaire ou la distribution.

Deuxièmement, le métabolisme des traceurs doit être caractérisé. Un signal TEP peut refléter le composé parent, des métabolites radiomarqués, une rétention non spécifique ou une combinaison de ces composants.

Troisièmement, l’analyse quantitative doit être adaptée à la question biologique. Le SUV peut fournir une mesure semi-quantitative pratique, mais une modélisation cinétique plus rigoureuse peut être nécessaire lorsque l'objectif est d'estimer la liaison au récepteur ou de distinguer l'absorption spécifique de l'absorption non spécifique.

Quatrièmement, l’imagerie devrait idéalement être interprétée avec les données pharmacologiques et pharmacologiques conventionnelles. La concentration plasmatique, la stabilité des radiotraceurs, l'analyse des tissus ex vivo, les tests de récepteurs et les biomarqueurs fonctionnels peuvent fournir une validation essentielle.

Enfin, le co-enregistrement anatomique-est particulièrement important dans les structures petites ou hétérogènes. Les résultats de la TEP sans localisation anatomique précise peuvent être difficiles à interpréter, en particulier dans les études du SNC.

Chez Prisys, l’imagerie moléculaire est intégrée à une recherche translationnelle plus large sur les PSN plutôt que traitée comme un point final d’imagerie isolé. Le centre de recherche translationnelle combine des modèles de maladies NHP avec des modalités d'imagerie clinique-équivalentes, une évaluation PK/PD, une analyse de biomarqueurs, une pathologie et d'autres paramètres pharmacologiques.

L'infrastructure d'imagerie comprend la TEP-CT ainsi que l'IRM, la tomodensitométrie et la DSA, permettant d'évaluer les résultats moléculaires, anatomiques et physiologiques dans le même cadre de recherche translationnelle.

Selon l'objectif de l'étude, une conception intégrée peut combiner :

PK plasmatique + biodistribution TEP + imagerie spécifique à la cible- + évaluation anatomique IRM/CT + biomarqueurs pharmacodynamiques

Cette intégration est particulièrement importante lorsque la question centrale du développement n’est pas simplement de savoir si un médicament entre dans la circulation, mais s’il atteint le tissu visé, interagit avec la cible biologique pertinente et produit une réponse pharmacologique mesurable.

L'utilisation croissante deimagerie moléculaire dans la recherche sur les PSNsuit une évolution vers une pharmacologie longitudinale à résolution spatiale.

La pharmacocinétique conventionnelle reste essentielle pour définir l’exposition systémique. L'imagerie ajoute une deuxième dimension, montrant où se trouve le traceur ou le signal associé au médicament-et comment il évolue au fil du temps. L'imagerie moléculaire spécifique à une cible-peut relier la distribution tissulaire à la disponibilité des récepteurs ou à l'engagement de la cible, tandis que l'imagerie fonctionnelle offre des preuves supplémentaires de l'effet pharmacodynamique.

L’objectif n’est pas que l’imagerie remplace la PK/PD conventionnelle, mais plutôt un cadre plus intégré dans lequel l’exposition systémique, la distribution tissulaire, l’engagement de la cible moléculaire et la réponse fonctionnelle sont lus ensemble.

Pour le développement translationnel de médicaments, cette approche est particulièrement importante pour les thérapies où la relation entre l'exposition au plasma et l'exposition au site-d'action-est difficile à établir avec le seul échantillonnage conventionnel.

La PK/PD basée sur l'imagerie fournit une dimension spatiale et longitudinale qui complète les mesures pharmacocinétiques et pharmacodynamiques conventionnelles.

La TEP peut caractériser la biodistribution du corps entier et la cinétique des tissus, tandis que les traceurs spécifiques à une cible peuvent faire la lumière sur la liaison moléculaire ou l'engagement d'une cible. L’IRM et d’autres modalités d’imagerie anatomique fournissent le contexte structurel nécessaire à l’interprétation de ces signaux moléculaires.

Dans les études NHP, l’intégration de l’imagerie avec la pharmacocinétique du plasma, les biomarqueurs, l’analyse tissulaire et les paramètres fonctionnels permet une caractérisation plus complète de la relation exposition-cible-réponse.

Le principe central n'est pas que l'imagerie remplace la pharmacocinétique-à base de sang. Plutôt,La pharmacocinétique du plasma décrit l'exposition systémique, tandis que l'imagerie peut aider à déterminer comment cette exposition se traduit par la distribution tissulaire et la pharmacologie spécifique au site.. Cette distinction est de plus en plus pertinente pour les thérapies du SNC, les produits biologiques, les thérapies ciblées et d'autres modalités dans lesquelles l'exposition tissulaire ne peut pas être déduite de manière fiable à partir des seules concentrations circulantes.

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