En matière de découverte de médicaments, les résultats in vitro ont un réel poids dans la sélection des candidats. La puissance biochimique, l'activité cellulaire, la sélectivité et la stabilité métabolique décrivent le comportement d'une molécule dans un système de test défini. Ce qu’ils ne décrivent pas, c’est si cette molécule atteindra une exposition adéquate ou produira une activité pharmacologique in vivo.
Extrapolation de données in vitro à une exposition in vivo
Cette distinction est d'autant plus importante à mesure que les programmes abandonnent les petites molécules conventionnelles pour se tourner vers les anticorps, les conjugués d'anticorps-médicaments (ADC), les peptides et les oligonucléotides thérapeutiques.
Les tests in vitro caractérisent un processus biologique ou physico-chimique à la fois, dans des conditions contrôlées. La disposition in vivo des médicaments reflète l'effet combiné de l'absorption, de la distribution, du métabolisme, de l'excrétion, de l'exposition des tissus, de l'engagement de la cible et de la pharmacodynamique. La contribution de chacun de ces éléments varie considérablement selon les modalités médicamenteuses.
Modalité-Disposition spécifique
La stabilité microsomale hépatique est en elle-même un faible indicateur de la clairance systémique. L'élimination rénale et biliaire, l'activité des transporteurs, le métabolisme intestinal, la liaison aux protéines plasmatiques, la distribution tissulaire et l'absorption orale façonnent tous le profil pharmacocinétique observé. La stabilité des hépatocytes ajoute un deuxième ensemble de données, mais les mécanismes de clairance extrahépatique restent en dehors des deux tests.
La thérapie par anticorps s’inscrit dans un cadre différent. Leur disposition n'est généralement pas déterminée par le métabolisme médié par le CYP- ; l'exposition systémique et l'activité pharmacologique sont plutôt influencées par le recyclage du FcRn, la clairance médiée par la cible, la distribution tissulaire, l'expression de la cible et les propriétés moléculaires. Une longue demi-vie du plasma-est compatible avec une mauvaise couverture cible au niveau du site d'action.
Les ADC empilent plusieurs variables les unes sur les autres. Après l'administration, l'exposition aux anticorps, la stabilité du conjugué, le clivage du lieur, le rapport médicament-à-anticorps (DAR), la libération de la charge utile et la formation de métabolites se déplacent tous en même temps. L’anticorps total est un nombre dans un ensemble qui comprend égalementl'ADC intactet ses espèces pharmacologiquement pertinentes, et il ne peut pas remplacer les autres.
Les peptides et les oligonucléotides se heurtent à des versions du même problème. La demi-vie-des peptides dépend de la dégradation enzymatique, de la clairance rénale, de la liaison aux protéines et de la conception moléculaire, et une demi-vie plasmatique plus longue-n'achète pas une extension proportionnelle de l'activité pharmacodynamique. Pour les oligonucléotides, la concentration plasmatique suit souvent l'activité pharmacologique de moins près que la distribution tissulaire, l'exposition intracellulaire et la modulation soutenue de l'ARN ou de la protéine cible prévue.
Intégration de PK avec les points de terminaison PD
La conséquence pour la conception de l’étude est simple :Les données pharmacocinétiques doivent être lues conjointement avec deux éléments : où le médicament agit et quelles espèces moléculaires sont pharmacologiquement pertinentes.
Les programmes précliniques lisent doncPK aux côtés des points de terminaison PD, exposition des tissus, biomarqueurs, engagement cible et résultats fonctionnels. Lorsqu'un programme en a besoin, l'imagerie longitudinale et les évaluations comportementales quantitatives ajoutent des informations sur la progression de la maladie, la réponse tissulaire, la distribution des médicaments ou les changements fonctionnels. La plateforme de recherche translationnelle Prisys sur-primates non humains (NHP) combineModèles de maladies PSNavec la pharmacologie, l'évaluation PK/PD, l'imagerie et d'autres critères d'évaluation de l'étude, adaptés aux objectifs de chaque programme préclinique.
Les études intégrées posent une question plus difficile que celle de savoir si un candidat produit un effet observable dans un modèle animal. Ils testent comment l'exposition,engagement cible, pharmacodynamie, efficacité et sécuritésont liés les uns aux autres et font apparaître des incertitudes translationnelles avant le développement clinique.
Les données in vitro restent le fondement de la découverte de médicaments. Ce que la recherche préclinique doit établir, c'est le lien entre ces résultats et l'exposition in vivo et les effets pharmacologiques.
