Administration directe de médicaments oligonucléotidiques au SNC et modifications histopathologiques courantes - Événements Prisys

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Comprendre les mécanismes pathologiques des maladies du SNC, surmonter les obstacles posés par la barrière hémato-encéphalique (BBB) et la barrière hémato-encéphalique (LCR), et traduire les données précliniques des modèles animaux en succès clinique sont des défis critiques dans le développement de médicaments pour le SNC. Le poids moléculaire élevé des oligonucléotides antisens (ASO) empêche leur diffusion à travers la BHE pour atteindre des concentrations efficaces dans le SNC. Des études ont montré que moins de 1 % des ASO pénètrent dans le cerveau après une administration systémique.

Principales méthodes d'administration directe du SNC pour les ASO

Pour livrer avec succès les ASOà travers la BBB jusqu'au SNC, des stratégies spéciales sont nécessaires. Les principales méthodes d'administration directe du SNC comprennent l'administration systémique, l'administration intranasale, l'injection intracérébroventriculaire et l'injection intrathécale (Figure 1). Parmi celles-ci, les injections intrathécales et intracérébroventriculaires sont les principales voies cliniques d'administration d'ASO dans le SNC. Ces méthodes permettent une élévation rapide de la concentration du médicament dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sans nécessiter de fortes doses, maintenant des concentrations élevées dans le SNC tout en minimisant l'exposition systémique et la toxicité potentielle.

Injection intrathécale

Injection intrathécaleconsiste à administrer directement le médicament dans l'espace sous-arachnoïdien de la moelle épinière, permettant au médicament de diffuser dans tout le liquide céphalo-rachidien (LCR) et d'atteindre l'ensemble du système ventriculaire. Cette méthode contourne la barrière hémato-encéphalique (BBB), facilitant l'administration de concentrations élevées d'agents thérapeutiques au système nerveux central (SNC) tout en minimisant l'exposition systémique et les effets secondaires potentiels. L'injection intrathécale est particulièrement avantageuse pour administrer des oligonucléotides antisens (ASO) car elle ne nécessite pas de pénétration à travers les tissus corticaux, réduisant ainsi le risque de dommages locaux. Cette méthode est préférée aux injections intracérébroventriculaires répétitives chez les animaux plus gros comme les rats et les macaques en raison de sa pertinence clinique, de son potentiel réduit de lésions corticales et de la facilité d'administration répétée, ce qui en fait une méthode privilégiée pour les affections chroniques nécessitant plusieurs doses.

Injection intracérébroventriculaire

Injection intracérébroventriculaire (ICV)consiste à administrer des médicaments directement dans le système ventriculaire du cerveau, garantissant ainsi une délivrance directe au SNC. Cette méthode est particulièrement utile pour les petits modèles animaux, comme les souris, où la moelle épinière et la citerne lombaire sont trop petites pour une administration intrathécale fiable. Les injections ICV facilitent l’administration d’agents thérapeutiques à travers la couche cellulaire épendymaire jusqu’au parenchyme cérébral, permettant ainsi un traitement efficace des troubles neurologiques. Cependant, cette méthode est généralement évitée en cas d'administration répétitive en raison des risques chirurgicaux élevés et du potentiel d'effets indésirables tels que des adhérences méningées, une fibrose, des réactions à des corps étrangers et des hémorragies. Malgré ces défis, l’injection ICV reste une technique précieuse dans les études précliniques et joue un rôle déterminant dans l’avancement de notre compréhension des mécanismes d’administration de médicaments dans le SNC.

Modifications histopathologiques dues à l'administration directe du SNC

Les méthodes d’administration directe du SNC peuvent entraîner des modifications histopathologiques locales, ce qui rend difficile la distinction entre les modifications provoquées par la procédure d’administration et celles provoquées par l’article testé lui-même. Les signes courants incluent une légère infiltration de cellules mononucléées ou mixtes, une hémorragie parenchymateuse ou méningée, une dégénérescence des neurofibres, une gliose et une fibrose du tissu conjonctif au niveau des sites d'injection.

Dansprimates non-humains (PSN), études sur les injections intrathécalesmontrent souvent une infiltration leucocytaire dans les méninges, le plexus choroïde, le parenchyme neural et les espaces périvasculaires, ainsi qu'une gliose et une hémorragie. De même, les ganglions de la racine dorsale (DRG) et les racines nerveuses associées peuvent présenter une autophagie, une infiltration de cellules mononucléées et une calcification.

Conclusion

Avec l’avancement du développement de médicaments oligonucléotidiques, les méthodes d’administration sur le SNC sont devenues de plus en plus importantes. Les évaluations de sécurité posent des défis importants en raison du chevauchement potentiel entre les modifications histopathologiques liées à la procédure-et à l'article de test-. Les évaluations complètes de la toxicité nécessitent un examen minutieux des lésions, en tenant compte de la nature, de l'incidence et de la gravité des changements, ainsi que des informations sur l'article testé.

Pour les chercheurs et les développeurs qui se concentrent sur l’administration intracérébroventriculaire des ASO, comprendre ces complexités est crucial pour faire progresser le domaine et garantir la délivrance sûre et efficace des thérapies du SNC.

En tirant parti de techniques avancées d’administration directe et d’évaluations histopathologiques approfondies, le potentiel de développement réussi de médicaments pour le SNC augmente, ouvrant la voie à des traitements innovants pour les troubles neurologiques.

À propos de Prisys

Prisys est une organisation de recherche préclinique spécialisée dans les études de pharmacologie et d'efficacité chez les primates non-humains (NHP). Forte d'une vaste expérience dans le domaine, Prisys a mené efficacement de nombreuses études non cliniques sur l'administration dans le SNC de médicaments oligonucléotidiques antisens (ASO) et d'autres nouvelles modalités thérapeutiques. Leur expertise entechniques d'administration directe du SNC, y compris les injections intrathécales et intracérébroventriculaires, a joué un rôle déterminant dans le développement de nouveaux traitements pour les troubles neurologiques. L'engagement de Prisys en faveur d'une recherche de haute-qualité et d'une exécution précise garantit des résultats fiables et reproductibles, contribuant de manière significative à l'évaluation de la sécurité et au potentiel thérapeutique des médicaments innovants-ciblant le SNC.