Lupus érythémateux systémique (LED) et le rôle des modèles animaux dans le développement thérapeutique

Lupus érythémateux systémique (LED)est une maladie inflammatoire chronique multi-systémique caractérisée par la production d'auto-anticorps et le dépôt de complexes immuns. Ses manifestations cliniques sont diverses et complexes, comprenant généralement des symptômes tels que la polyarthralgie et l'arthrite, le phénomène de Raynaud, des éruptions cutanées sur les joues et d'autres zones, une pleurite et une péricardite, une atteinte rénale ou du système nerveux central et des déficiences en cellules hématopoïétiques.

L'évolution du LED est généralement chronique, récurrente et difficile à prédire. Cependant, avec un contrôle approprié de la phase aiguë initiale,-même en cas de maladie grave telle qu'une thrombose cérébrale ou une néphrite sévère-un bon pronostic à long terme-peut toujours être obtenu. Les objectifs actuels du traitement du LED sont d'induire une rémission de la maladie, de prévenir et de gérer les lésions organiques et d'améliorer à la fois les taux de survie et la qualité de vie des patients. Les limites du traitement sont en grande partie dues à la compréhension incomplète de la pathogenèse du LED et au développement restreint de médicaments basés sur les mécanismes de progression de la maladie.

Dans l'étude de la pathogenèse du LED et la recherche d'agents thérapeutiques efficaces, les modèles animaux ont joué un rôle crucial. D'une part, ils ouvrent la voie à des études précliniques sur la pathogenèse de la maladie ; d'autre part, ils servent de plate-forme pour le développement préclinique et l'évaluation de nouvelles thérapies contre le LED.

Ces dernières années, plusieurs modèles animaux SLE ont été développés dans le monde. Ces modèles peuvent être globalement divisés en modèles spontanés, qui sont génétiquement pilotés, et en modèles induits, qui sont déclenchés par des facteurs environnementaux. Ces modèles simulent chacun différents aspects du LED humain et présentent des caractéristiques distinctes.

Il existe deux points de vue majeurs concernant l’implication de l’immunité innée et adaptative dans la pathogenèse du LED :

Dans l'immunité innée, les récepteurs de type Toll- (TLR) sont activés par l'ADN et l'ARN extracellulaires, jusqu'à l'activation en aval des facteurs de régulation de l'interféron (IRF-3) et NF-κB. Cette activation déclenche la production d'interféron-alpha (IFN-) et d'autoanticorps contre les protéines de liaison à l'ARN telles que La et Sm.

Les cellules apoptotiques et endommagées servent d'antigènes, qui sont présentés aux cellules T par les cellules présentatrices d'antigènes (APC). Ce processus stimule la production de cytokines et la liaison du CD40L, conduisant à une activation excessive des lymphocytes B et à la production de grandes quantités d'auto-anticorps.

Récemment, la ferroptose des neutrophiles a attiré l'attention dans la pathogenèse du LED. Ce processus est induit par l'action synergique des autoanticorps et de l'IFN- , qui favorisent la liaison du répresseur transcriptionnel CREM au promoteur GPX4, régulant ainsi l'expression de GPX4. Au cours de l'apoptose, les neutrophiles libèrent de grandes quantités d'anticorps antinucléaires, qui sont immunogènes et activent les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC). Ces pDC, à leur tour, activent TLR7/9, libérant l'IFN- et induisant la production d'autoanticorps anti-ADN.

En raison de leur homologie évolutive avec les humains et de leur similarité génétique,primates non-humains (PSN)jouent un rôle essentiel dans la recherche scientifique, en particulier dans les domaines de la recherche biomédicale, du développement de modèles de maladies, des tests de médicaments et des études en neurosciences.

Le Pristane est un composant d'huile minérale qui induit principalement le modèle SLE en activant les cellules B du système immunitaire. La progression de la maladie dans ce modèle ressemble davantage à l’apparition chronique du LED chez l’humain, mais la période de modélisation est longue. Les symptômes du LED deviennent généralement évidents au moins 6 mois après l'injection de Pristane.

IMQ, quant à lui, active TLR7 et déclenche rapidement des réponses immunitaires, entraînant une apparition plus rapide de la maladie. Des symptômes tels que des lésions cutanées peuvent apparaître en une semaine et la période d'observation dure généralement environ 3 mois. Cependant, les symptômes systémiques sont généralement moins graves que ceux du modèle induit par Pristane-, la maladie affectant principalement la peau et les premiers stades d'activation du système immunitaire.

Paramètres d'évaluation courants pour le LEDmodèles animauxinclure:

• Test de protéinurie :Des échantillons d'urine sont collectés et les niveaux de protéines sont mesurés à l'aide de bandelettes urinaires ou d'analyseurs biochimiques. Le rapport protéine-à-créatinine (UPCR) est une méthode plus précise pour évaluer l'étendue de la protéinurie.
• Niveaux de créatinine sérique et d’azote uréique :Ces indicateurs reflètent la fonction rénale. Des niveaux élevés indiquent une insuffisance rénale.
• Détection des auto-anticorps :Les niveaux d'anticorps anti-ADNdb peuvent être mesurés par test immuno-enzymatique-lié à une enzyme (ELISA) ou par immunofluorescence indirecte (IIF). Des titres d’anticorps plus élevés sont corrélés à une activité accrue de la maladie.
• Cellule-Détection de niveau :La cytométrie en flux est utilisée pour détecter les changements dans les sous-types de lymphocytes B et T.
• Évaluation pathologique rénale :Cela peut évaluer l’atrophie tubulaire, l’inflammation interstitielle et la fibrose des reins.

Compte tenu de la dépendance spécifique des molécules bispécifiques et multispécifiques, les stratégies suivantes sont recommandées pour sélectionner des modèles animaux dans le cadre de l’évaluation de l’efficacité des médicaments :

• Primates non-humains (PSN):Choisissez des PSN présentant une homologie plus élevée avec le génome humain pour l'évaluation de l'efficacité, car les résultats des PSN sont plus transposables en milieu clinique et améliorent considérablement la valeur potentielle du médicament.
• Souris transgéniques à double cible :Les souris transgéniques (souvent de la souche C57BL/6) peuvent être utilisées pour évaluer l'efficacité des médicaments, en particulier lorsqu'elles expriment des cibles humanisées ou des gènes liés à une maladie-.
• Souris immunodéprimées :Les souris immunodéficientes, en particulier celles dont le système immunitaire est reconstitué, peuvent également être utilisées pour évaluer les effets immunomodulateurs -des anticorps doubles ou multispécifiques.