Prisys Biotech, créée en 2011, est une CRO leader spécialisée dansmodélisation des maladies des primates non humains (NHP). Nous proposons des solutions complètes pourétudes de pharmacologie et d'efficacité, évaluations de sécurité, recherche de biomarqueurs et validation du concept de mécanisme. En utilisant nos modèles animaux uniques, notamment les PSN et les chiens expérimentaux, nous fournissons des résultats robustes et prédictifs qui améliorent considérablement le potentiel translationnel de la recherche biomédicale, réduisant ainsi le risque d’échec des applications cliniques.
La barrière hémato-encéphalique (BHE) constitue un obstacle majeur à l’entrée des médicaments dans lesystème nerveux central (SNC)de la périphérie. Composé principalement de capillaires cérébraux, le BBB régule l’équilibre ionique et le transport des nutriments tout en agissant comme une barrière contre les substances nocives exogènes. Ces capillaires sont formés de cellules endothéliales microvasculaires cérébrales, entourées de péricytes et d'une lame basale de 30-40 nm d'épaisseur, et recouvertes de pieds d'extrémité astrocytaires à proximité des neurones.
Bien que la BBB exprime plusieurs protéines de transport et récepteurs, ces voies sont principalement conçues pour le transport des nutriments. Les substances hydrosolubles peuvent pénétrer par les voies paracellulaires, tandis que les substances liposolubles peuvent diffuser passivement ou être activement transportées par des protéines de transport. Une méthode importante pour traverser la BHE est la transcytose médiée par les récepteurs (RMT), où des substances endogènes comme le fer/transferrine, l'insuline et les lipoprotéines pénètrent dans le cerveau. Cependant, la plupart des petites molécules et presque toutes les grosses molécules ont généralement du mal à traverser la BHE en raison des jonctions serrées et des protéines du transporteur ABC.
Récepteur de la transferrine (TfR)
Le récepteur de la transferrine a deux sous-types : TfR1 et TfR2. TfR1 est sélectivement fortement exprimé dans les cellules endothéliales capillaires cérébrales et facilite l'endocytose et la transcytose de la transferrine (Tf). Connue sous le nom de CD71, TfR1 est une glycoprotéine transmembranaire de type II formée de deux sous-unités de 90 kDa reliées par des liaisons disulfure. TfR2 se lie également au Tf circulant, mais son rôle physiologique est de maintenir les niveaux de fer plutôt que l'absorption cellulaire du fer. Les ligands du TfR, les systèmes de délivrance tels que les liposomes ou les nanoparticules et les anticorps spécifiques du récepteur peuvent traverser la BBB via cette voie.
Par exemple, des anticorps anti-transferrine de rat radiomarqués conjugués à l'EGF ont été utilisés pour l'imagerie des tumeurs cérébrales. Des études sur les anticorps bispécifiques ciblant le TfR et le BACE1 ( -secretase-1) pour la maladie d'Alzheimer ont révélé qu'une affinité plus élevée pour le TfR conduisait à une plus grande quantité de TfR pénétrant dans les lysosomes et se dégradant. Par conséquent, l’affinité optimale du TfR est cruciale pour la délivrance efficace d’anticorps au cerveau, augmentant ainsi l’exposition du site cible.
Récepteur d'insuline (IR)
En plus d’être fortement exprimé dans le foie et les intestins, le récepteur de l’insuline est également présent dans la BHE, servant de principale voie d’entrée de l’insuline dans le cerveau. De même, d’autres médicaments ou molécules peuvent potentiellement pénétrer dans le cerveau via ce récepteur, à condition de pouvoir s’y lier.
Par exemple, le peptide radiomarqué A 1-40 conjugué à un anticorps récepteur de l'insuline a augmenté la concentration de peptide cérébral chez les singes rhésus par rapport aux anticorps non conjugués. De plus, le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) conjugué à un anticorps contre le récepteur de l'insuline a montré une augmentation des concentrations cérébrales chez les singes rhésus. Cette approche a délivré avec succès de la -L-iduronidase au cerveau pour traiter la mucopolysaccharidose, un trouble de stockage lysosomal.
Récepteur de lipoprotéines de basse densité (LDLR)
Le LDLR, une protéine multifonctionnelle, est exprimée dans les capillaires cérébraux. Les LDL ou d'autres lipoprotéines contenant de l'ApoB100 ou de l'ApoE peuvent se lier aux LDLR, facilitant ainsi l'absorption cellulaire des lipides. Ce processus, connu sous le nom de voie des récepteurs LDL, permet le transport de grosses molécules à travers les cellules endothéliales du cerveau.
Des études récentes ont montré que les siARN conjugués au cholestérol ciblant l'ARNm d'OAT3, intégrés dans des lipoprotéines endogènes, ont délivré avec succès des siARN au cerveau de souris, offrant ainsi une approche potentielle de silençage génique pour les maladies cérébrales.
Protéine 1 liée aux récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LRP1)
LRP1, similaire en structure et en fonction au LDLR, transporte des ligands à travers la BBB, notamment la protéine A, l'activateur tissulaire du plasminogène, l'Apo-E2 et l'Apo-E3. LRP1 intervient dans l'efflux de protéines A du cerveau, ce qui en fait une cible potentielle pour le traitement des maladies neurodégénératives.
Récepteur de la leptine (LepR)
La leptine, une hormone peptidique composée de 167 acides aminés, régule le poids corporel en se liant aux récepteurs de la leptine dans le noyau arqué et en traversant la BHE via la transcytose. Les dommages ou la perte des récepteurs de la leptine peuvent conduire à l'obésité. Les chercheurs ont réussi à administrer des nanoparticules conjuguées à des acides aminés clés de la séquence de leptine au cerveau de rongeurs.
Récepteur des produits finaux de glycation avancée (RAGE)
RAGE, un récepteur transmembranaire de la superfamille des immunoglobulines de 35 kDa, est largement exprimé dans diverses cellules, notamment les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses et les neurones. RAGE interagit avec la protéine A, assurant son transport à travers la BBB. Contrairement à LRP1, qui facilite l’efflux de la protéine A, RAGE transporte A de la périphérie vers le cerveau.
Récepteur charognard (SR)
Découvert dans les macrophages, le SR intervient dans l'absorption et la dégradation des LDL modifiées. La SR est exprimée dans les cellules endothéliales microvasculaires du cerveau, facilitant l’absorption des polyanions comme les protéines succinylées. SR I et II sont exprimés dans les microvaisseaux cérébraux, SR I médiant l'absorption de la vitamine E chez le porc.
Conclusion
Le BBB protège le cerveau en empêchant les substances nocives de pénétrer, tout en laissant passer les nutriments essentiels. La transcytose médiée par les récepteurs offre des voies potentielles permettant aux produits biologiques de pénétrer dans le cerveau. En conjuguant des récepteurs pertinents comme la transferrine ou en développant des anticorps et des peptides spécifiques aux récepteurs, les chercheurs peuvent exploiter ces voies d'administration de médicaments. Alors que TfR et IR sont les récepteurs les plus étudiés pour l'administration de médicaments dans le SNC, d'autres récepteurs comme LRP1, LRP2, LepR, RAGE et SR présentent également du potentiel, bien qu'ils présentent davantage de défis.
Développer des médicaments pourMaladies du SNCreste difficile, avec peu de percées dans le traitement de maladies comme la maladie d'Alzheimer et les gliomes. La transcytose médiée par les récepteurs est une stratégie prometteuse, et les progrès des technologies d'administration pourraient ouvrir la voie à de nouveaux traitements pour les troubles du SNC.
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