Garantir la sécurité des médicaments est une exigence centrale dans le développement de médicaments innovants, et l’immunotoxicité est devenue une préoccupation de plus en plus importante tant pour les régulateurs que pour les développeurs. L'immunotoxicité fait référence aux effets involontaires d'un médicament sur le système immunitaire, pouvant entraîner une immunosuppression, une activation immunitaire anormale, une hypersensibilité, une libération de cytokines ou des effets immunitaires sur le développement. L'évaluation non clinique de l'immunotoxicité doit suivre une stratégie-basée sur les risques, au cas par-en utilisant une approche du poids de la preuve (WoE). Cela signifie intégrer les propriétés liées au médicament-, le mécanisme d'action, l'expression cible dans les tissus immunitaires, les données existantes provenant de produits similaires, les résultats in vitro ou ex vivo, les résultats de toxicologie de routine, les informations sur l'ADME et l'exposition, le contexte clinique, la population de patients, le schéma posologique et tout signal clinique précoce lié au système immunitaire -. Les études pivots de sécurité destinées à soutenir les soumissions réglementaires doivent être menées dans des conditions BPL afin de garantir la fiabilité et la traçabilité des données.
Un domaine clé de l’évaluation de l’immunotoxicité est l’immunosuppression, qui se produit lorsqu’un médicament réduit la fonction immunitaire ou interfère avec la surveillance immunitaire. Cela peut résulter d’effets directs sur les cellules immunitaires, de l’inhibition de voies de signalisation critiques telles que la signalisation du TCR, du BCR ou des cytokines, ou d’effets indirects sur les mécanismes immunorégulateurs. Les études toxicologiques de routine peuvent fournir des signaux d'alerte précoce, notamment des modifications du thymus, de la rate, des ganglions lymphatiques, de la moelle osseuse, de l'histopathologie des organes immunitaires, du nombre de lymphocytes, des différentiels de leucocytes et des taux de globuline sérique. Lorsque ces résultats suggèrent une immunosuppression potentielle, des tests fonctionnels supplémentaires peuvent être nécessaires, tels que la réponse en anticorps dépendante des cellules T-- (TDAR), les tests d'activité des cellules tueuses naturelles, les tests de phagocytose des macrophages et l'analyse des sous-ensembles de lymphocytes par cytométrie en flux. Une immunosuppression sévère ou étendue peut également altérer la surveillance immunitaire de la tumeur. Le risque de cancérogénicité doit donc être évalué à l'aide d'une approche basée sur WoE-.
Une autre préoccupation majeure concerne le renforcement immunitaire ou l’activation immunitaire, dans lequel un médicament augmente anormalement les réponses immunitaires de l’hôte. Cela peut se produire par la stimulation directe des voies immunitaires, l’inhibition de la régulation immunitaire négative ou des mécanismes qui imitent les signaux immunostimulateurs endogènes. Une activation immunitaire excessive peut perturber la tolérance immunitaire et potentiellement déclencher ou aggraver une maladie auto-immune. Pour les produits biologiques, les thérapies cellulaires et autres produits censés activer les réponses immunitaires, le syndrome de libération des cytokines constitue un risque critique. Les tests de libération de cytokines in vitro utilisant des cellules mononucléées du sang périphérique humain ou du sang total sont souvent utilisés pour évaluer des cytokines telles que l'IL-6, le TNF- et l'IFN- à des concentrations de médicament pertinentes. Pour les produits à haut-risque, la sélection de la première dose initiale-de la dose initiale chez l'humain peut s'appuyer sur MABEL ou sur des approches de dose pharmacologiquement active, étayées par des données pharmacologiques robustes telles que la CE50, la CEmax et l'occupation des récepteurs. L'hypersensibilité et les réactions pseudo-allergiques doivent également être prises en compte en fonction de la structure du médicament, de son mécanisme d'action et des observations sur les animaux.
L'immunotoxicité pour le développement doit être évaluée lorsqu'un médicament a des effets immunotoxiques potentiels et peut être utilisé chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants ou dans des situations où une exposition de la progéniture est attendue. Ces évaluations peuvent être intégrées à des études améliorées de développement pré- et postnatal ou menées sous forme d'études dédiées sur l'immunotoxicité développementale. Les paramètres clés peuvent inclure le développement des organes immunitaires, les populations de cellules immunitaires et les réponses immunitaires aux antigènes standards chez la progéniture. Plus largement, la sélection des méthodes d’immunotoxicité et des modèles animaux doit être motivée par l’analyse WoE, les caractéristiques des médicaments et les questions immunitaires spécifiques abordées. Les études toxicologiques standard constituent la base, tandis que des tests supplémentaires tels que le TDAR, l'activité des cellules NK, la cytométrie en flux et les tests de libération de cytokines permettent une évaluation plus approfondie des risques immunitaires spécifiques.
La sélection de modèles animaux est particulièrement importante pour l’évaluation de l’immunotoxicité. Les espèces sélectionnées doivent avoir une expression cible pertinente, une réponse pharmacologique et des caractéristiques métaboliques comparables à celles des humains. Les rongeurs sont couramment utilisés pour des études et des tests toxicologiques standards tels que TDAR, mais ils ne conviennent pas toujours aux produits biologiques complexes, aux anticorps, aux protéines de fusion, aux thérapies géniques ou aux thérapies cellulaires en raison de la biologie cible spécifique à l'espèce et des différences de réponse immunitaire. Dans ces cas, les primates non humains ou d'autres grands modèles animaux peuvent fournir davantage d'informations prédictives, en particulier sur les effets immunomodulateurs complexes, le risque de libération de cytokines et l'immunogénicité. Dans l'ensemble, l'évaluation non clinique de l'immunotoxicité doit être menée par phases, depuis le dépistage in vitro précoce et la toxicologie préliminaire lors de la découverte, jusqu'aux études de routine et supplémentaires avant la soumission de l'IND, et aux évaluations plus approfondies telles que les études d'immunotoxicité pour le développement ou de cancérogénicité au cours du développement ultérieur lorsque les risques émergents le justifient.
