Modèle de thrombose par shunt artérioveineux NHP chez le singe Cynomolgus pour l'évaluation translationnelle des médicaments antithrombotiques

Les troubles thrombotiques restent l’une des principales causes de morbidité et de mortalité dans le monde, stimulant l’innovation continue dans le développement d’anticoagulants et de médicaments antithrombotiques. Bien que les anticoagulants traditionnels tels que les héparines et les anticoagulants oraux directs (AOD) aient considérablement amélioré la prise en charge clinique, le risque hémorragique reste une limitation majeure qui limite les fenêtres thérapeutiques et la sécurité à long terme.

Ces dernières années, les cibles émergentes au sein de la voie intrinsèque de la coagulation -, en particulier le facteur XI de coagulation (FXI) et le FXIa -, ont attiré une attention considérable en tant que stratégies antithrombotiques potentielles de nouvelle génération-. Ces approches visent à obtenir une inhibition efficace de la thrombose tout en minimisant le risque de saignement, un objectif souvent appelé « dissociation de la thrombose et de l'hémostase ».

Cependant, l’évaluation translationnelle de nouveaux anticoagulants reste un défi. Les modèles de thrombose chez les rongeurs ne parviennent souvent pas à récapituler pleinement la physiologie de la coagulation humaine, la biologie plaquettaire, les réponses vasculaires et les caractéristiques pharmacodynamiques. Par conséquent, les modèles de thrombose des primates non humains (NHP) sont de plus en plus reconnus comme des plates-formes translationnelles essentielles pour évaluer l'efficacité antithrombotique, les biomarqueurs de la coagulation et la responsabilité hémorragique avant le développement clinique.

S'appuyant sur ses compétences spécialiséesplateforme d'hématologie et de pharmacologie cardiovasculaire, Prisys Biotechnologies a mis en place un système hautement standardiséModèle de thrombose de shunt artério-veineux fémoral (AV) de singe cynomolgusconçu pour l'évaluation translationnelle des anticoagulants, des produits biologiques et des nouveaux modulateurs des voies de coagulation. La plateforme intègre une expertise chirurgicale, une évaluation quantitative du thrombus, une analyse des biomarqueurs de la coagulation et une évaluation du risque hémorragique au sein d'un système NHP cliniquement pertinent.

Le système de coagulation représente une interaction hautement coordonnée entre l'endothélium vasculaire, les plaquettes circulantes, les facteurs de coagulation, les médiateurs inflammatoires et la dynamique du flux sanguin. De petites différences dans ces voies peuvent affecter considérablement la prévisibilité translationnelle pendant le développement de médicaments.

Bien que les modèles de thrombose chez les rongeurs fournissent des informations mécanistiques utiles, plusieurs limitations réduisent leur valeur prédictive pour le développement clinique d'anticoagulants :

• Différences importantes entre les espècesdans l'expression et l'activité des facteurs de coagulation

• Différences de réactivité plaquettaireet génération de thrombine

• Comparabilité limitéede biomarqueurs pharmacodynamiques

• Valeur prédictive réduitepour l'évaluation du risque hémorragique

• Incapacité de se reproduire pleinementprocédures d'intervention vasculaire humaine

Ces limitations deviennent particulièrement importantes pour les classes thérapeutiques émergentes telles que les inhibiteurs du FXI, les anticorps bispécifiques, les traitements à base d'ARN et les approches d'édition génétique-ciblant les voies de coagulation.

Les primates non-humains offrent une pertinence translationnelle considérablement améliorée en raison de leur homologie plus étroite avec les humains en termes de physiologie de la coagulation, de paramètres hématologiques, d'anatomie vasculaire et de métabolisme des médicaments. Les singes Cynomolgus sont donc de plus en plus utilisés dans les programmes de recherche avancés sur la thrombose et l'hémostase.

Le modèle de thrombose du shunt AV est une plate-forme de thrombose translationnelle bien établie, conçue pour évaluer quantitativement la formation de thrombus dans des conditions de flux sanguin contrôlées. Chez Prisys Biotechnologies, le modèle a été optimisé pour la reproductibilité, la cohérence chirurgicale et la sensibilité quantitative des paramètres chez les singes cynomolgus.

Sous anesthésie profonde et dans des conditions chirurgicales stériles, l'artère fémorale et la veine fémorale sont isolées chirurgicalement à environ 3 cm sous la région inguinale. Un système de cathéter de dérivation AV spécialement conçu contenant un fil thrombogène en forme de U- est ensuite inséré séquentiellement dans les vaisseaux veineux et artériels. Le fil thrombogène agit comme une surface contrôlée pour la génération de thrombus pendant la circulation sanguine à travers le système de dérivation extracorporelle.

Après la mise en place du cathéter, les pinces artérielles sont relâchées pour initier une circulation sanguine continue à travers la boucle de dérivation AV. Le temps de circulation est contrôlé avec précision pour garantir des conditions standardisées de formation de thrombus dans les groupes expérimentaux. Étant donné que la génération de thrombus se produit dans des conditions de flux sanguin dynamiques, le modèle imite fidèlement les processus thrombogènes cliniquement pertinents impliquant l'activation des plaquettes, l'initiation de la cascade de la coagulation et la formation de fibrine. Comparé aux tests de coagulation statiques, ce système de circulation dynamique offre une pertinence translationnelle nettement plus grande pour évaluer les thérapies antithrombotiques.

À la fin de la période de circulation, le fil thrombogène en forme de U- et le thrombus qui y est attaché sont soigneusement retirés du système de cathéter. Après un lavage doux avec une solution saline pour éliminer l'excès de liquide, le fil porteur du thrombus-est pesé à l'aide d'une balance analytique de haute-précision. Le poids net du thrombus est ensuite calculé en soustrayant le poids du fil de base du poids total mesuré. Ce paramètre quantitatif du poids net du thrombus offre une sensibilité de test élevée, une forte reproductibilité, une capacité d'évaluation dose-réponse et une évaluation pharmacodynamique directe de l'efficacité antithrombotique.

• Biologie plus proche de la coagulation humaine :Les singes Cynomolgus présentent des profils de facteurs de coagulation et des réponses plaquettaires très comparables à ceux des humains.
• Évaluation des biomarqueurs cliniquement pertinents :Le modèle prend en charge l'analyse intégrée des biomarqueurs de la coagulation, notamment les marqueurs de génération aPTT, PT et thrombine.
• Conditions hémodynamiques dynamiques :Contrairement aux tests de coagulation in vitro simplifiés, le système de dérivation AV reproduit la formation de thrombus sous un flux sanguin continu.

• Évaluation pharmacodynamique longitudinale :Le modèle est non-terminal et peu invasif, permettant des mesures répétées.

Prisys Biotechnologies prend en charge un large éventail derecherche sur les maladies hémorragiques et de la coagulation. Leurs services intégrés comprennentServices d'évaluation PK/PDet avancéplateforme d'imagerie cliniqueintégration. Alors que le domaine évolue vers une anticoagulation de précision et une modulation sélective de la coagulation-cible, les plates-formes avancées de thrombose NHP restent essentielles pour valider les stratégies thérapeutiques de nouvelle-génération avant leur application clinique.

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