L'administration intranasale de médicaments permet à la fois une exposition localisée et une administration systémique du médicament. La cavité nasale sert de voie principale pour l'air inhalé, qui peut transporter des particules, des liquides ou des gaz. De plus, le nez a une double fonction : l'olfaction et le conditionnement de l'air inhalé en le réchauffant, l'humidifiant et le filtrant pour protéger les poumons. Les particules ou gouttelettes de grande taille et/ou irritantes peuvent déclencher des éternuements réflexes, les expulsant pour éviter leur dépôt dans les poumons ou leur absorption systémique.
Cependant, avec des formulations et des dispositifs d'administration appropriés, les médicaments peuvent être absorbés localement ou pénétrer dans la circulation systémique via la muqueuse nasale, ce qui produit des effets thérapeutiques. Les petites particules non absorbées peuvent atteindre les poumons, où elles agissent localement, sont absorbées par voie systémique ou sont éliminées par action mucociliaire ou absorption par les macrophages. Les liquides administrés par voie intranasale peuvent être absorbés dans la cavité nasale ou délivrés aux poumons. Les particules inhalées plus grosses peuvent également être éliminées par le tube digestif. Ces particules ou gouttelettes adhèrent au mucus nasal, sont poussées vers l'arrière du nez par les cils et sont finalement avalées dans l'œsophage et l'estomac. Ce mécanisme d'élimination permet non seulement d'éliminer les médicaments du nez, mais peut également conduire à une exposition systémique via le tube digestif. Par conséquent, l'administration intranasale est une voie qui implique à la fois une absorption locale et systémique, capable d'obtenir les effets pharmacologiques souhaités, mais également de conduire potentiellement à des réactions toxiques dues à une exposition involontaire.
L'administration intranasale de médicaments présente plusieurs avantages : elle est simple, non invasive et permet à la plupart des patients, y compris ceux qui souffrent de nausées ou de vomissements, de se l'administrer eux-mêmes. De plus, en plus de l'administration nasale directe, elle permet d'exposer le médicament à divers sites cibles. Par exemple, les vaporisateurs nasaux approuvés tels que la calcitonine et l'ocytocine produisent des effets thérapeutiques systémiques, tandis que le sumatriptan et le zolmitriptan peuvent être administrés par voie nasale pour le traitement de la migraine ciblant le cerveau. La proximité de la muqueuse nasale avec le cerveau facilite l'exposition rapide du médicament au cerveau et/ou au liquide céphalorachidien. D'autres médicaments en cours de développement visent à cibler les tissus pulmonaires par administration intranasale. En raison de la surface vasculaire relativement importante, les médicaments lipophiles ayant des poids moléculaires<1 kDa are readily absorbed, achieving systemic exposure comparable to intravenous (IV) routes. In other words, many drugs administered intranasally can achieve higher bioavailability and better tolerability compared to oral administration, as intranasal delivery avoids first-pass metabolism.
However, like any route, intranasal administration has its limitations. Large molecules, such as many proteins, peptides (>Les médicaments hydrophiles et les médicaments à action rapide (de 1 kDa à 100 %) présentent souvent une faible absorption nasale, principalement en raison d'une clairance mucociliaire rapide. Certaines sociétés développent des agents mucoadhésifs et des activateurs de perméation pour améliorer l'absorption de ces médicaments. Un autre inconvénient de l'administration intranasale, malgré l'absence de métabolisme de premier passage, est que le nez est un organe métaboliquement actif et que certains médicaments peuvent être métabolisés dans l'environnement nasal. De plus, la cavité nasale est exposée à l'environnement extérieur et influencée par les conditions physiologiques, ce qui peut entraîner une variabilité d'absorption importante.
Heureusement, les similitudes anatomiques et physiologiques entre les animaux et les humains permettent d'extrapoler les résultats obtenus chez l'homme à partir d'études animales. Les recherches pharmacologiques et toxicologiques sur les animaux peuvent être utilisées pour étudier les formulations, la taille des particules, les taux de ventilation, les volumes de dosage et/ou les sites d'exposition afin d'obtenir une exposition tissulaire ciblée après administration intranasale.
Bien que l'anatomie et la physiologie nasales des mammifères soient généralement similaires d'une espèce à l'autre, il existe certaines différences. Lors de l'administration de médicaments dans la cavité nasale et de l'interprétation des résultats d'études toxicologiques, les différences interspécifiques dans la structure et la fonction nasales doivent être prises en compte. Par exemple, les cornets nasaux des humains et des primates non humains sont relativement simples, tandis que ceux des rongeurs, des lapins et des chiens sont plus complexes. Le nombre et la forme des cornets affectent les caractéristiques du flux d'air et, par conséquent, le dépôt du médicament. Les structures des cornets peuvent également créer une plus grande surface, influençant l'absorption du médicament.
Plusieurs facteurs, notamment les dispositifs d'administration, les volumes, l'anesthésie et les méthodes d'administration, peuvent affecter l'absorption intranasale du médicament. Les animaux non rongeurs ayant un volume important de cavité nasale peuvent être dosés à l'aide de seringues ou de dispositifs cliniques tels que des pompes à liquide ou des inhalateurs à poudre sèche pour l'administration intranasale. Les études animales n'imposent pas l'utilisation de dispositifs cliniques identiques à ceux utilisés dans les essais sur l'homme. Chez les chiens et les primates, un technicien retient généralement l'animal pendant qu'un autre administre le médicament. Les chiens sont généralement plus faciles à manipuler et présentent une bonne tolérance, mais la manipulation des primates est plus difficile, avec une probabilité plus élevée de stress, ce qui nécessite des restrictions sur les volumes et les fréquences de dosage quotidiens, comme indiqué dans le tableau ci-dessus.
Différents facteurs, notamment le contact direct avec les dispositifs, la concentration de la solution médicamenteuse, le pH extrême et les liquides froids, peuvent affecter le dépôt et l'absorption du médicament. Ces facteurs chimiques et mécaniques peuvent provoquer une irritation, une sécrétion, un larmoiement, des démangeaisons, des éternuements, des saignements et des douleurs, qui peuvent tous réduire l'absorption du médicament.
L'utilisation de vaporisateurs nasaux pour réduire la taille des particules peut potentiellement améliorer l'absorption du médicament et augmenter sa distribution dans les poumons. De plus, l'augmentation du volume de dosage peut augmenter l'exposition pulmonaire. Comme mentionné précédemment, les médicaments inhalés par voie intranasale peuvent atteindre le cerveau via le sinus caverneux, les sinus veineux, les parois des artères carotides, la barrière hémato-encéphalique ou les voies lymphatiques/espaces vasculaires entourant les nerfs olfactifs et trijumeaux.
Les récepteurs de la douleur dans le nez ne sont pas recouverts d'épithélium pavimenteux, de sorte que les médicaments administrés par voie intranasale atteignent presque directement les terminaisons nerveuses libres et peuvent provoquer une irritation des voies respiratoires supérieures. Si le médicament a des effets irritants potentiels, il convient d'évaluer son potentiel irritant.
En ce qui concerne les critères d'évaluation, outre les exigences toxicologiques standard telles que le poids corporel, la consommation alimentaire, les observations cliniques, la pathologie clinique, les examens ophtalmologiques, l'autopsie, le poids des organes et l'histopathologie, l'administration intranasale de médicaments nécessite des évaluations spécifiques. Par exemple, les observations cliniques doivent se concentrer particulièrement sur le site d'administration. De plus, il a été signalé que l'exposition intranasale à des composés peut affecter la fonction olfactive, y compris l'anosmie, ce qui nécessite une évaluation. Des tests olfactifs simples, tels que le test de recherche de nourriture enfouie, peuvent être effectués. Il existe également des tests plus complexes et plus sensibles, tels que la mesure des potentiels négatifs générés par l'épithélium olfactif dans des électrogrammes olfactifs, similaires aux électrorétinogrammes pour les yeux.
L'expertise de Prisys Biotech en matière d'administration intranasale :
ÀPrisys Biotech , nous avons une vaste expérience dans l'administration intranasale de médicaments dans divers domainesmodèles animaux , avec une attention particulière portée aux singes cynomolgus. Notre équipe s'appuie sur des systèmes d'administration avancés et des techniques de dosage précises pour garantir des résultats précis et reproductibles dans les études précliniques. Les similitudes anatomiques et physiologiques entre ces primates non humains et les humains en font un modèle idéal pour étudier l'administration et l'absorption nasales de médicaments. En combinant notre compréhension approfondie de l'administration intranasale avec nos connaissances spécialisées des modèles de primates, Prisys Biotech est particulièrement bien placée pour répondre à vos besoins en matière de développement de médicaments, de la recherche à un stade précoce aux évaluations pharmacologiques et toxicologiques avancées.
