Le système nerveux central (SNC) régule la cognition, le comportement et les fonctions physiologiques. Les troubles neurologiques tels que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la dépression et la schizophrénie continuent de stimuler la demande de thérapies efficaces du SNC. Cependant, le développement de médicaments pour le SNC reste l’un des domaines les plus difficiles de la recherche pharmaceutique en raison de la complexité des mécanismes pathologiques et de la difficulté d’administrer les médicaments dans le cerveau.
Barrières biologiques à l’administration de médicaments cérébraux
Le plus grand défi dans le développement de médicaments pour le SNC est d’obtenir une exposition suffisante au médicament dans le cerveau. Deux barrières physiologiques régulent étroitement le mouvement des composés dans le SNC :
Barrière sanguine-cérébrale (BBB) :Formé par des cellules endothéliales cérébrales étroitement connectées, le BBB empêche la plupart des composés circulants de pénétrer dans les tissus cérébraux. Alors que les petites molécules lipophiles peuvent souvent diffuser à travers la BHE, de nombreux médicaments hydrophiles ou hautement liés aux protéines-ne le peuvent pas.
Barrière sanguine-du liquide céphalo-rachidien (BCSFB) :Situé dans le plexus choroïde, le BCSFB régule les échanges entre la circulation sanguine et le liquide céphalo-rachidien (LCR), limitant ainsi l'entrée de grosses molécules et de peptides.
En raison de ces barrières, l’optimisation de l’exposition cérébrale est un objectif essentiel lors de la découverte de médicaments pour le SNC.
Évaluation de l'exposition cérébrale
L'exposition aux médicaments dans le SNC est généralement évaluée en mesurant les concentrations du médicament dans le plasma, le tissu cérébral et le LCR. Puisqu’il est difficile de mesurer directement les concentrations intracellulaires de médicaments, les chercheurs utilisent souvent le LCR ou le liquide interstitiel cérébral comme indicateurs de substitution.
Plusieurs paramètres clés sont couramment utilisés :
Kp,cerveau :Mesure la distribution totale du médicament entre le tissu cérébral et le plasma.
Kp,uu :Représente le rapport des concentrations de médicament libre dans le cerveau et le plasma, fournissant une évaluation plus précise de la pénétration de la BHE.
Concentration dans le LCR :Sert souvent d’indicateur indirect de l’exposition libre aux médicaments dans le cerveau.
Parmi ceux-ci,Kp,uuest généralement considéré comme le paramètre le plus informatif car il reflète à la fois la diffusion passive et l’activité du transporteur.
Méthodes courantes d’évaluation du BBB
Une combinaison d’approches in vitro et in vivo est généralement utilisée lors de la découverte de médicaments pour le SNC.
Études pharmacocinétiques animalesrestent la principale méthode de détermination des concentrations de médicaments dans le plasma, les tissus cérébraux et le LCR.
Tests PAMPA-BBBévaluent la diffusion passive à travers une membrane artificielle et sont largement utilisés pour le criblage à haut débit.
Modèles BBB basés sur des cellules-, y compris les systèmes MDCK-MDR1 et Caco-2, sont couramment utilisés pour étudier le mouvement des médicaments médié par les transporteurs-, en particulier l'efflux de glycoprotéine P- (P-gp).
Perfusion cérébrale in situest considérée comme la méthode de référence pour mesurer directement la perméabilité du BBB, bien que sa complexité technique limite son utilisation en routine.
L'importance du P-gp
La glycoprotéine P- (P-gp) est l'un des principaux transporteurs d'efflux au niveau de la BBB. Les médicaments qui sont des substrats de la P-gp sont activement transportés hors du cerveau, réduisant ainsi l'exposition thérapeutique. Une évaluation précoce des interactions P-gp peut aider à optimiser la conception du composé et à améliorer la pénétration du SNC.
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