Les médicaments oligonucléotidiques présentent une absorption orale limitée et sont principalement administrés par voie non entérale. Ils sont généralement administrés par injection sous-cutanée ou intraveineuse, bien que des cas d'administration orale aient été rapportés. Dans certains cas, un traitement local peut être réalisé par injection intravitréenne ou intrathécale. L'absorption de ces médicaments est rapide, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes en 2 à 6 heures.
Courbe de concentration sanguine après administration intraveineuse d'ISIS 104838 [Yu RZ, et al., 2013 ; Geary RS, et al., 2015].
La pharmacocinétique plasmatique des oligonucléotides antisens (ASO) de deuxième génération présente un schéma d'élimination multiphasique. Le processus de transport du médicament de la circulation vers les tissus est relativement rapide, ce qui se traduit par une courte demi-vie de distribution allant de 3,5 à 3 heures. La concentration du médicament dans le sang diminue rapidement après administration, avec une réduction de 6 fois en 7 heures et une diminution d'ordre de grandeur de 8 log en 24 heures. Une fois absorbé par les cellules tissulaires, la disposition du médicament dans les tissus est extrêmement lente. À ce stade, les concentrations sanguines du médicament sont très faibles et la demi-vie d'élimination dans les tissus peut varier de 2 semaines à 2 mois. Cette demi-vie d'élimination tissulaire prolongée se traduit par une durée d'action prolongée au niveau du site cible. La demi-vie d'élimination terminale du médicament dans le plasma représente sa demi-vie d'élimination dans les tissus, reflétant le lent processus de redistribution du médicament des cellules tissulaires vers le liquide extracellulaire et le compartiment plasmatique. Par rapport à la distribution plasmatique, les médicaments oligonucléotidiques nécessitent généralement plus de temps pour se distribuer dans les cellules, ce qui entraîne un retard dans l'apparition de la réponse pharmacodynamique par rapport à la concentration du médicament.
Les concentrations plasmatiques résiduelles (moyenne ± SE) après administration sous-cutanée répétée de mipomersen sont les suivantes :
Schéma posologique I : Après une phase de charge de dose de 2- semaines, administration une fois par semaine pendant 11 semaines.
Schéma posologique II : administration une fois par semaine pendant 13 semaines (le groupe recevant la dose de 400 mg/semaine a reçu la dose pendant 10 semaines).
Veuillez noter que les valeurs numériques réelles des concentrations plasmatiques résiduelles ne sont pas fournies dans le texte que vous avez fourni. Si vous disposez des données numériques spécifiques, je peux vous aider à les inclure dans la traduction.
En raison de leur longue demi-vie tissulaire, les médicaments oligonucléotidiques sont généralement administrés sur une base hebdomadaire, mensuelle ou même annuelle. Par exemple, le médicament siRNA lumasiran, approuvé en 2020, est initialement administré mensuellement, suivi d'une administration tous les trois mois, ce qui améliore considérablement l'observance du traitement par le patient. De plus, les médicaments oligonucléotidiques présentent généralement une occupation prolongée de la cible, le lumasiran, par exemple, maintenant une occupation stable de la cible hépatique jusqu'à trois mois.
Comportement PK similaire entre les espèces [Richard S Geary, 2009].
Après administrations multiples, l'accumulation du médicament dans l'organisme est minime, principalement parce que le médicament se distribue rapidement et largement du plasma aux tissus et subit un métabolisme lent dans ces derniers. Les oligonucléotides atteignent des concentrations à l'état d'équilibre dans l'organisme relativement lentement, et l'accumulation du médicament aux concentrations minimales ne se produit que lorsque le médicament a atteint l'état d'équilibre dans les tissus. L'obtention de concentrations à l'état d'équilibre dans les tissus dépend de la fréquence d'administration et de la longue demi-vie d'élimination tissulaire inhérente du médicament. Par exemple, un médicament dont la demi-vie d'élimination tissulaire (estimée par la phase post-distribution dans le plasma) est de 2 à 4 semaines peut prendre 2 à 4 mois pour que les concentrations minimales dans le plasma atteignent l'état d'équilibre (en supposant qu'aucune dose de charge ne soit utilisée). Les doses de charge peuvent être utilisées pour accélérer le temps nécessaire au médicament pour atteindre l'état d'équilibre, mais elles peuvent s'accompagner d'une toxicité limitant la dose pendant la phase de charge.
ASC plasmatique à l'état d'équilibre inter-espèces (aire sous la courbe) et taux de clairance (CL/F) (moyenne ± ET) en relation avec la dose mg/kg (a et c) ou la dose mg/m2 (b et d) [Yanfeng Wang, et al., 2019].
Dans une certaine gamme de doses, les médicaments oligonucléotidiques présentent des caractéristiques pharmacocinétiques linéaires dans le plasma. Cependant, avec des augmentations de dose supplémentaires, ils présentent une pharmacocinétique non linéaire caractérisée par une saturation métabolique. L'injection sous-cutanée de ces médicaments entraîne des concentrations plasmatiques maximales inférieures à celles obtenues par injection intraveineuse. Malgré les différences de pharmacocinétique plasmatique entre l'administration sous-cutanée et intraveineuse à la même dose, les concentrations dans les organes cibles sont quasiment équivalentes. Les caractéristiques pharmacocinétiques (PK) des médicaments oligonucléotidiques sont étroitement liées à leurs propriétés physicochimiques générales, à leurs modifications chimiques, à leurs systèmes d'administration et à leurs propriétés conjuguées. Ces caractéristiques PK sont largement indépendantes de la séquence nucléotidique. Par exemple, plusieurs médicaments oligonucléotidiques antisens ayant des propriétés physicochimiques similaires, tels que ceux modifiés par 2'-MOE, présentent un comportement PK cohérent chez les rongeurs, les chiens, les singes et les humains.
Deux séquences différentes avec la même modification 2'-MOE (2'-méthoxyéthyle) présentent des demi-vies hépatiques et rénales différentes, mais ont un rapport de concentration hépatique/plasmatique identique, qui reste constant dans le temps [Richard S Geary, 2009].
Au cours du processus de redistribution des tissus vers le plasma, les médicaments oligonucléotidiques conservent généralement un rapport relativement fixe entre leurs concentrations dans le plasma et dans le foie. Des rapports indiquent que le rapport entre la concentration plasmatique du médicament après distribution et la concentration hépatique du médicament pour les ASO de deuxième génération est d'environ 1:6000. Ce rapport reste cohérent entre les différentes espèces. Cela suggère que le niveau d'exposition du médicament dans les tissus hépatiques peut être estimé sur la base de la concentration plasmatique du médicament mesurée.
Étant donné la forte corrélation entre les concentrations tissulaires de médicament, les concentrations résiduelles et les concentrations plasmatiques après distribution, cette caractéristique est précieuse pour la construction de modèles pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD). De tels modèles peuvent aider à élucider les relations exposition-réponse et à guider les schémas posologiques.
Les concentrations plasmatiques minimales du médicament dans la phase post-distribution maintiennent l'équilibre avec les concentrations du médicament dans les tissus des singes [Richard S Geary, 2009].
Les taux d'exposition et de clairance des ASO chez différentes espèces sont corrélés au poids corporel (BW) en milligrammes par kilogramme (mg/kg) plutôt qu'à la surface corporelle (BSA). Le taux de clairance chez les macaques crabiers peut être extrapolé à l'homme selon un rapport de 1:1 basé sur le poids corporel (mg/kg). Chez les rongeurs, le taux de clairance est environ 5-10 fois plus élevé que chez l'homme lorsqu'il est mis à l'échelle en fonction du poids corporel (facteur d'échelle de 7).
Par exemple, la liaison de la N-acétylgalactosamine (GalNAc) améliore le ciblage des cellules hépatiques et, à des doses cliniquement pertinentes, l'extrapolation des taux de clairance des macaques aux humains suit une relation de 1:1 lorsqu'elle est basée sur le poids corporel. Si elle est calculée en fonction de la surface corporelle (BSA), la clairance du macaque est d'environ 30 à 50 % de la clairance humaine. Dans le cas des souris, l'utilisation du poids corporel pour la mise à l'échelle fournit une estimation plus précise des taux de clairance humaine. Lorsqu'elle est mise à l'échelle en fonction du poids corporel, la clairance de la souris est environ dix fois supérieure à celle des humains.
Les médicaments siRNA sont rapidement éliminés du compartiment plasmatique, ce qui entraîne une courte demi-vie terminale dans le plasma (par exemple, 3 jours pour le Patisiran). Pour prolonger la demi-vie de clairance, des modifications chimiques telles que le GalNAc-siRNA ou des systèmes d'administration à base de lipides sont utilisées, ce qui permet d'obtenir des demi-vies pouvant atteindre plusieurs semaines. Cela confirme la nécessité clinique d'un dosage à intervalles de plusieurs semaines ou trimestres.
