La barrière hémato-encéphalique (BBB) est formée de cellules endothéliales capillaires cérébrales soutenues par des astrocytes et des péricytes. Il sert de barrière imperméable et hautement sélective qui protège l’intégrité du cerveau et maintient l’homéostasie entre le cerveau et l’environnement. Le BBB permet sélectivement le transport des nutriments essentiels nécessaires au métabolisme neuronal tout en éliminant activement les substances potentiellement nocives du cerveau. Seules les petites molécules lipophiles ayant un poids moléculaire inférieur à 400 Da peuvent traverser la BBB, alors que la plupart des grandes protéines et gènes sont exclus à moins que des systèmes de transport spécifiques ne soient utilisés.
La barrière hémato-céphalo-rachidienne sépare le liquide céphalo-rachidien (LCR) de la circulation systémique, le protégeant ainsi de l'exposition aux toxines, aux agents pathogènes et à de nombreux médicaments. Le BCSFB est constitué de cellules épithéliales arachnoïdiennes situées dans la région sous-arachnoïdienne du LCR et de cellules épithéliales choroïdiennes situées à proximité des chambres ventriculaires du LCR. Ces composants forment une barrière de perméabilité sélective, assurant la stabilité du microenvironnement neuronal.
Dans le domaine du développement de médicaments, les chercheurs recherchent depuis longtemps des méthodes efficaces et sûres pourdélivrer des agents thérapeutiques directement au cerveau. Parmi celles-ci, la voie d’administration de médicaments du nez au cerveau (N2B) est apparue comme une technique non invasive prometteuse.
Qu’est-ce que l’administration de médicaments du nez au cerveau ?
L'administration de médicaments N2B est distincte des thérapies par inhalation courantes.Il contourne la BHE pour délivrer les médicaments directement au cerveau via la cavité nasale.. Les agents thérapeutiques sont administrés dans la cavité nasale supérieure, où ils traversent la plaque criblée et atteignent les neurones récepteurs olfactifs intégrés dans la muqueuse nasale. Les médicaments pénètrent ensuite dans le cortex cérébral et le striatum via ces neurones.
Actuellement, les traitements cliniques des maladies cérébrales font principalement appel à des méthodes non invasives ou invasives. Les méthodes non invasives comme l’administration orale sont entravées par des défis tels que l’effet de premier passage et le BBB. Approches invasives, notammentinjection intraveineuse, injection intrathécale et administration intracérébrale, peuvent améliorer l'efficacité de l'administration cérébrale mais présentent souvent des risques de neurotoxicité, ce qui les rend impropres à un traitement à long terme. L'administration de médicaments N2B présente une alternative favorable en contournant la BHE pour administrer directement les médicaments dans le cerveau, minimisant ainsi l'exposition systémique, réduisant la toxicité et améliorant l'efficacité thérapeutique.
Cette voie non invasive évite l’effet de premier passage, délivre rapidement les médicaments au cerveau et évite la dégradation gastro-intestinale et la dégradation enzymatique. Il se caractérise par une absorption rapide, une application indolore et une aptitude à un usage répété. Les principaux mécanismes d'administration du N2B comprennent la voie nerveuse olfactive, la voie nerveuse trijumeau et la circulation systémique. La voie olfactive implique le transport intracellulaire et paracellulaire via les neurones sensoriels, tandis que la voie trijumeau facilite le transport des médicaments de la cavité nasale vers le tronc cérébral et le cerveau antérieur. De plus, la région respiratoire hautement vascularisée de la cavité nasale permet une absorption indirecte des médicaments dans la circulation systémique.
Avantages et défis de l'administration nasale au cerveau
Avantages :
- Grande Surface et Vascularisation :La muqueuse nasale offre une grande surface vascularisée pour une absorption et un début d'action rapides des médicaments.
- Évitement du métabolisme gastro-intestinal et de premier passage :Cette voie fournit une voie directe vers le cerveau, évitant ainsi les conditions gastro-intestinales difficiles et le métabolisme hépatique.
- Caractère non invasif :Par rapport aux injections intraveineuses ou intramusculaires, l'administration de N2B est non invasive, indolore et adaptée à l'auto-administration, améliorant ainsi l'observance du patient dans les maladies chroniques.
Défis :Malgré son potentiel, la diffusion N2B se heurte à plusieurs limites :
- Clairance mucociliaire et dégradation enzymatique :Ces mécanismes de défense naturels peuvent réduire la rétention et l’efficacité des médicaments.
- Problèmes de toxicité :La sécurité à long terme reste incertaine, notamment en ce qui concerne la toxicité muqueuse et neuronale.
- Améliorateurs d’absorption et polymères mucoadhésifs :Bien que ces additifs puissent améliorer l’administration des médicaments, leurs effets à long terme sur les tissus nasaux nécessitent des recherches plus approfondies.
Applications actuelles de l’administration de médicaments du nez au cerveau
La recherche sur l’administration du N2B porte principalement sur les médicaments macromoléculaires, tels que les peptides, les protéines et les acides nucléiques. Bien que peu de produits biologiques aient atteint le marché, voici quelques exemples notables :
- Analogues de la GnRH :Utilisé pour traiter le cancer de la prostate métastatique hormono-dépendant.
- Desmopressine :Approuvé pour l'énurésie nocturne et le diabète insipide central.
- Calcitonine :Indiqué pour le traitement de l'ostéoporose.
Dans les applications psychiatriques, la loxapine a reçu l'approbation de la FDA en 2012 pour contrôler l'agitation chez les patients atteints de schizophrénie et de trouble bipolaire. Pendant ce temps, l’insuline intranasale et ses analogues font l’objet d’essais cliniques, offrant un espoir pour la gestion des maladies chroniques.
Stratégies émergentes pour améliorer la livraison du nez au cerveau
Pour surmonter les propriétés restrictives du BBB, les chercheurs explorent divers systèmes de nanoporteurs et plates-formes d'administration de médicaments, notamment :
- Améliorateurs de perméation et inhibiteurs d’enzymes :Ces stratégies améliorent la biodisponibilité des médicaments à travers la muqueuse nasale.
- Promédicaments et polymères mucoadhésifs :Conçu pour améliorer la rétention et la stabilité dans la cavité nasale.
Les approches basées sur les nanotechnologies, telles que les nanoparticules (NP), offrent une alternative intéressante. Les NP comprennent les liposomes, les nanoémulsions, les NP à base de lipides, les nanoparticules lipidiques solides (SLN), les supports lipidiques nanostructurés (NLC), les NP polymères et les NP à base de métal. Après administration intranasale, ces NP traversent les voies nerveuses olfactives et trigéminales, délivrant des agents thérapeutiques aux régions ciblées du cerveau. Cette méthode est très prometteuse pour traiter les lésions du système nerveux central et les troubles neurodégénératifs.
L'administration de médicaments du nez au cerveau (N2B) offre une approche révolutionnaire pour contourner la BHE et cibler directement le cerveau. Bien que la méthode présente des avantages uniques, notamment son caractère non invasif et un accès rapide au cerveau, des défis tels que la toxicité muqueuse et l'efficacité de l'administration doivent être relevés. Les progrès de la nanotechnologie et des systèmes porteurs innovants devraient stimuler les développements futurs, élargissant les possibilités thérapeutiques pour les troubles du système nerveux central.
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