Toxicocinétique (TK)décrit l'exposition systémique à un composé au cours d'études toxicologiques et aide à établir la relation entre la dose, l'exposition et les effets toxiques potentiels. Les humains et les animaux de laboratoire partagent les processus physiologiques fondamentaux qui régissent l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion (ADME). Lorsque les deux divergent, les conséquences de l’exposition aux médicaments sont souvent importantes et déterminent la manière dont un résultat non clinique doit être interprété.
Ces différences se cachent derrière trois décisions de routine : quel modèle animal choisir, comment interpréter un résultat de toxicité et où fixer une dose initiale pour l’étude clinique. Lire la toxicocinétique aux côtéspharmacocinétique (PK)etpharmacodynamique (PD)montre si un effet observé découle d’une exposition systémique, d’un engagement cible ou d’une réponse biologique spécifique à l’espèce.
En quoi la toxicocinétique diffère-t-elle entre les humains et les animaux ?
Les différences entre les espèces en matière de savoirs traditionnels proviennent de la physiologie gastro-intestinale, de la liaison aux protéines plasmatiques, de l'activité enzymatique métabolique, de l'expression des transporteurs et de l'élimination rénale et biliaire. Leur taille dépend du composé et aucun facteur d’échelle interspécifique ne permet de la prédire de manière fiable.
Absorption et biodisponibilité.Le pH gastro-intestinal, le temps de transit, la perméabilité intestinale, les caractéristiques de la formulation et l'activité du transporteur déterminent le taux et l'étendue de l'absorption du médicament. Les modèles animaux et les humains diffèrent à ces égards, ce qui déplace la concentration plasmatique maximale (Cmax), le temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax) et l'exposition globale mesurée par l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC). L'écart est important pour les composés administrés par voie orale dont la solubilité dépend du pH ou la perméabilité intestinale limitée.
Distribution et liaison aux protéines plasmatiques.La distribution du médicament dépend de la perfusion tissulaire, de la perméabilité membranaire, de l'activité du transporteur et de la liaison aux protéines plasmatiques. Étant donné que l’affinité de liaison et l’abondance des protéines diffèrent selon les espèces, la fraction non liée varie également. Les concentrations non liées suivent souvent l'activité pharmacologique et la distribution tissulaire de plus près que les concentrations totales, c'est pourquoi la concentration plasmatique totale à elle seule peut ne pas expliquer pleinement une différence de réponse interspécifique.
Métabolisme.Les enzymes métabolisant les médicaments, y compris les enzymes du cytochrome P450 (CYP) et les voies de conjugaison, diffèrent selon les espèces et déterminent à la fois le taux de clairance du médicament et le modèle de formation des métabolites. Un composé peut être métabolisé par différentes voies chez différentes espèces, produisant des profils de métabolites distincts. Cela complique l’interprétation des résultats de toxicité, en particulier lorsqu’un métabolite est pharmacologiquement actif ou contribue à la toxicité.
Excrétion et clairance.La filtration rénale, la sécrétion tubulaire active, la réabsorption, l'excrétion biliaire et l'activité du transporteur déterminent la manière dont un composé est éliminé. Ces processus varient selon les espèces, et la variation est conséquente pour les composés présentant une clairance rénale ou biliaire importante. Pour les produits biologiques, y compris les anticorps monoclonaux, la clairance dépend également de la disposition médiée par la cible, du catabolisme non spécifique, de l'immunogénicité et de l'expression de la cible.
Les différences entre les espèces doivent être jugées sur la base de preuves spécifiques au composé plutôt que sur la taille corporelle ou la proximité taxonomique.
Pourquoi ces différences sont-elles importantes dans les études de toxicologie ?
Les données TK établissent l'exposition systémique atteinte à chaque niveau de dose et montrent si l'exposition augmente proportionnellement à la dose. Lus par rapport aux paramètres toxicologiques, ils soutiennent l’interprétation des relations exposition-toxicité et le choix des niveaux de dose pour les études qui suivent.
Une exposition qui augmente de manière disproportionnée avec la dose indique une saturation des voies métaboliques ou d'élimination, une modification de la biodisponibilité ou un autre processus non linéaire. Les différences d'exposition entre les sexes ou selon les intervalles de dosage ont le même poids lorsque les résultats de toxicité à doses répétées sont interprétés.
Un point mérite d’être souligné :la même dose administrée ne produit pas nécessairement la même exposition systémique d’une espèce à l’autre. Une comparaison basée uniquement sur le mg/kg ou la surface corporelle est donc insuffisante pour comprendre une différence de réponse pharmacologique ou toxicologique. L'ASC, la Cmax, les concentrations non liées et, le cas échéant, les données sur les métabolites fournissent une base plus informative pourinterprétation inter-espèces.
La prudence inverse s’applique également. Un effet indésirable chez un animal n’est ni automatiquement pertinent pour l’homme, ni automatiquement non pertinent. Son importance repose sur le mécanisme qui le sous-tend, l'exposition à laquelle il apparaît, les voies impliquées et la mesure dans laquelle ces voies sont présentes et fonctionnellement comparables chez l'homme.
Intégrer TK, PK et PD pour améliorer l'interprétation translationnelle
TK, PK et PD répondent à des questions complémentaires. PK caractérise l'évolution temporelle de l'exposition au médicament, TK évalue cette exposition dans un contexte toxicologique et PD examine les effets biologiques de l'administration du médicament.
Intégrés, les trois ensembles de données séparent trois scénarios qui par ailleurs se ressemblent : une réponse limitée causée par une exposition insuffisante, un effet pharmacologique qui se stabilise à mesure que l'exposition augmente et une réponse indésirable liée à une exposition systémique excessive. Les distinguer est ce qui permet d'établir une relation exposition-réponse et de juger une découverte dans un modèle animal donné par rapport au développement clinique.
Les expériences de métabolisme in vitro, les évaluations des transporteurs, les études de liaison aux protéines plasmatiques et les systèmes d'origine humaine ajoutent une autre couche à un programme non clinique. Ils identifient les différences interspécifiques potentielles avant que les données cliniques sur l’exposition et la réponse n’existent. La limite est cependant intégrée : les résultats in vitro ne reproduisent pas les interactions physiologiques qui déterminent l’élimination des médicaments et l’activité biologique in vivo.
Le rôle des primates non humains en pharmacologie translationnelle
Les primates non humains (NHP), y compris les singes cynomolgus, deviennent utiles lorsque la biologie spécifique à une espèce limite les données provenant d'autres modèles animaux. Cet argument s'applique principalement à certains produits biologiques et aux thérapies dirigées contre des cibles humaines, pour lesquelles la réactivité croisée, la distribution des cibles ou la similarité fonctionnelle diffèrent considérablement d'une espèce à l'autre.
Dans le bon programme, une étude NHP intègre la caractérisation pharmacocinétique avec des paramètres pharmacodynamiques pour évaluer l'engagement de la cible, l'activité biologique, les relations dose-réponse et la durée d'un effet pharmacologique. Combiné à des biomarqueurs, à l’imagerie ou à des évaluations comportementales quantitatives, il ajoute des preuves sur la façon dont l’exposition systémique est liée aux changements dans la biologie pertinente à la maladie.
Toutefois, les PSN ne sont pas universellement plus prédictifs des conséquences humaines que les autres modèles. L’adéquation dépend de la modalité thérapeutique, de la biologie cible, du mécanisme de la maladie et de la question de recherche. Pour certains composés, les rongeurs ou une autre espèce en informent davantage, et les systèmes humains in vitro fournissent souvent des preuves complémentaires. La sélection des espèces est donc un argument scientifique qui doit s'aligner sur les objectifs du programme.
PourPharmacologie des PSNétudes,l'intégration de PK et PDest important car l'exposition à elle seule ne peut pas établir si un candidat produit la réponse biologique souhaitée, tandis qu'un effet pharmacodynamique est difficile à interpréter sans l'exposition qui l'a produit. Conjointement, les deux mesures donnent une évaluation plus complète de l'activité pharmacologique et alimentent le prochain cycle de sélection des doses et de conception de l'étude.
Implications pour la conception des études précliniques
Une évaluation inter-espèces bien conçue commence par une compréhension claire du mécanisme d'action du composé, des voies métaboliques prévues et des problèmes de sécurité pertinents. Les chercheurs peuvent ensuite sélectionner les espèces appropriées et définir les paramètres d’exposition, pharmacologiques et toxicologiques nécessaires pour atteindre les objectifs de l’étude.
L'interprétation doit tenir compte non seulement de la dose et des concentrations plasmatiques totales, mais également des métabolites pertinents, de l'exposition non liée, de l'engagement de la cible et des risques potentiels.pharmacocinétique non linéaire. Pour les produits biologiques, l’expression de la cible, la réactivité croisée des espèces, l’immunogénicité et la disposition médiée par la cible peuvent nécessiter une attention particulière.
Lorsque des différences interspécifiques substantielles sont identifiées, l’intégration des données animales avec des systèmes humains in vitro et des analyses mécanistiques clarifie ce qu’elles impliquent. Les preuves sont lues dans leur ensemble, et non à travers un seul paramètre ou modèle animal.
Chez Prisys Biotechnologies, la pharmacologie et la pharmacologie des primates non humainsétudes d'efficacité basées sur des modèles de maladiesétudier les relations exposition-réponse in vivo. Lorsque le programme l'exige, les mesures pharmacocinétiques sont intégrées aux paramètres pharmacodynamiques, à l'imagerie et aux évaluations comportementales pour caractériser les réponses biologiques et soutenir les décisions fondées sur des preuves pendant le développement préclinique.
Conclusion
Les différences toxicocinétiques entre espèces peuvent influencer l’exposition systémique, la formation de métabolites et l’interprétation des résultats de sécurité non cliniques. Leurs implications dépendent du composé, des mécanismes biologiques impliqués et du contexte expérimental.
L'intégration des savoirs traditionnels avec les preuves pharmacocinétiques, PD et mécanistiques fournit une base plus complète pour interpréter les études animales et évaluer leur pertinence pour les humains. Pour certains programmes de développement de médicaments, les études pharmacologiques sur les PSN peuvent apporter d’importantes preuves translationnelles en reliant l’exposition aux médicaments à l’activité biologique et aux paramètres liés à la maladie. La sélection du modèle et l’interprétation intégrée des données font avancer ce raisonnement tout au long du développement préclinique.
