Comment valider un modèle pharmacocinétique

La validation du modèle pharmacocinétique (PK) est le processus permettant de déterminer si un modèle est adéquat pour un objectif scientifique ou réglementaire spécifique. Un modèle utile pour la sélection exploratoire de la dose peut ne pas être suffisant pour soutenir un ajustement de dose crucial, une extrapolation pédiatrique ou une prédiction des interactions médicamenteuses. La validation ne peut donc être séparée du contexte d’utilisation. La question centrale n’est pas de savoir si le modèle est « correct » dans l’absolu, mais plutôt de savoir si ses hypothèses, ses estimations de paramètres et ses prévisions sont suffisamment fiables pour prendre la décision qu’il est censé appuyer.

Un modèle pharmacocinétique décrit l’évolution temporelle de l’exposition à un médicament dans un système biologique. En fonction de l'objectif, il peut estimer l'exposition systémique, les concentrations tissulaires, les voies de clairance, les effets covariables, la variabilité interindividuelle ou l'exposition selon des schémas posologiques non testés. Les approches courantes comprennent l'analyse non compartimentale, la modélisation compartimentale, la modélisation pharmacocinétique de population et la modélisation pharmacocinétique physiologique. Chaque approche comporte des hypothèses, des exigences en matière de données et des normes de validation différentes.

Pour un usage scientifique, la validation doit être planifiée avant que le modèle ne soit utilisé pour appuyer les décisions. Il doit inclure l'évaluation des données, la justification de la construction de modèles, l'évaluation diagnostique, les tests de performances prédictifs, l'analyse des incertitudes et la documentation des limites.

Définir le contexte d'utilisation

La première étape consiste à préciser à quoi servira le modèle. Un modèle destiné à résumer l'exposition observée dans une étude de phase I nécessite un niveau d'examen différent de celui d'un modèle utilisé pour recommander une posologie en cas d'insuffisance rénale ou pour prédire l'exposition chez les enfants.

Le contexte d'utilisation doit préciser la population prévue, la plage posologique, la voie d'administration, l'analyte, le plan d'échantillonnage, le critère d'évaluation et le seuil de décision. Il convient également de définir le niveau acceptable d’erreur de prédiction. Par exemple, un modèle utilisé pour classer les formulations candidates peut tolérer plus d'incertitude qu'un modèle utilisé pour justifier une réduction de dose dans une population vulnérable.

Un contexte d’utilisation clair évite toute surinterprétation. De nombreux modèles pharmacocinétiques ne sont valables que dans la plage de doses, de périodes d'échantillonnage, de formulations, de populations et de voies représentées dans les données. L'extrapolation au-delà de ces limites nécessite une justification supplémentaire.

Évaluer la qualité et la pertinence des données

La validation du modèle commence par les données. Aucune méthode de diagnostic ne peut sauver un modèle construit sur des observations mal caractérisées ou biaisées.

L'ensemble de données doit être évalué pour la conception de l'étude, l'exactitude du dosage, les temps d'échantillonnage, les performances des tests bioanalytiques, les données manquantes, les observations inférieures à la limite de quantification, les écarts de protocole et la cohérence entre les études ou les cohortes. L'échantillonnage doit être adéquat pour caractériser les caractéristiques pharmacocinétiques pertinentes pour le modèle, telles que l'absorption, la distribution, l'élimination terminale, l'accumulation ou la clairance non linéaire.

Pour les modèles pharmacocinétiques de population, l’ensemble de données doit représenter l’espace covariable d’intérêt. Si le modèle est utilisé chez des patients atteints d'insuffisance rénale, d'insuffisance hépatique, de patients pédiatriques, de personnes âgées ou d'un état pathologique spécifique, les données justificatives doivent inclure des sujets de ces groupes ou fournir une base biologique défendable pour l'extrapolation.

Pour les modèles pharmacocinétiques physiologiques, la pertinence des données inclut également la qualité des paramètres du système, les entrées in vitro, les hypothèses de répartition tissulaire, les données d'expression des enzymes ou des transporteurs et les données cliniques utilisées pour la qualification.

Développer un modèle cohérent avec la biologie et la conception des études

Le développement de modèles ne doit pas reposer uniquement sur un ajustement statistique. Les estimations des paramètres doivent être biologiquement plausibles, identifiables à partir des données et cohérentes avec la pharmacologie connue.

Pour les modèles pharmacocinétiques compartimentaux et de population, cela comprend l'évaluation du modèle d'absorption, du nombre de compartiments, de la structure de clairance, des termes de variabilité, du modèle d'erreur résiduelle et des relations de covariables. La complexité du modèle doit être justifiée par les données et l'utilisation prévue. L'ajout de paramètres peut améliorer l'ajustement tout en réduisant l'interprétabilité ou la fiabilité prédictive.

Pour une analyse non compartimentée, les hypothèses doivent également être vérifiées. La sélection de la phase terminale, l'aire extrapolée sous la courbe, l'adéquation de l'échantillonnage et les hypothèses de proportionnalité de la dose peuvent affecter l'interprétation. L’analyse non compartimentée n’est pas sans hypothèses ; il utilise simplement moins d’hypothèses structurelles que les modèles compartimentés.

Pour les modèles PBPK, la plausibilité biologique est particulièrement importante. Le modèle doit décrire les propriétés spécifiques au médicament, les paramètres spécifiques au système et les hypothèses mécanistes de manière suffisamment détaillée pour permettre un examen indépendant.

Vérifier la mise en œuvre du modèle

Avant d'évaluer les performances de prédiction, la mise en œuvre du modèle doit être vérifiée. Des erreurs de codage, des incohérences d'unités, des enregistrements de dose incorrects, des périodes d'échantillonnage mal attribuées ou des erreurs dans la gestion des covariables peuvent produire des résultats apparemment plausibles mais invalides.

La vérification peut inclure un examen indépendant du code, la reproduction des résultats clés, des contrôles de simulation, une comparaison avec des solutions analytiques lorsqu'elles sont disponibles et une inspection des ensembles de données d'entrée. Les unités doivent être cohérentes en termes de concentration, de dose, de clairance, de volume, de durée, de poids corporel et de biodisponibilité. Cette étape est basique, mais elle évite de nombreuses erreurs évitables.

Effectuer une évaluation diagnostique

Les diagnostics internes évaluent si le modèle décrit correctement l'ensemble de données de développement. Ces diagnostics doivent être interprétés ensemble plutôt que traités comme une liste de contrôle.

Les tracés d’adéquation sont couramment utilisés pour comparer les concentrations observées avec les prévisions de population et individuelles. Les tracés résiduels peuvent révéler des biais en fonction du temps, de la concentration, de la dose, de l'étude, de la voie ou des valeurs de covariables. Les résidus pondérés conditionnellement, les erreurs de distribution de prédiction normalisées ou les diagnostics associés peuvent aider à détecter les erreurs de spécification du modèle.

La précision des paramètres doit être évaluée à l’aide d’intervalles de confiance, d’erreurs types, de méthodes bootstrap, de rééchantillonnage par importance d’échantillonnage, d’intervalles postérieurs bayésiens ou d’autres méthodes appropriées. Des paramètres mal estimés peuvent toujours permettre une interpolation au sein des données observées, mais peuvent rendre les prévisions basées sur la simulation peu fiables.

Le retrait doit être pris en compte lors de l’interprétation des estimations empiriques individuelles de Bayes et des diagnostics associés. Un retrait important peut masquer des erreurs de spécification du modèle et affaiblir les conclusions au niveau individuel.

Évaluer les performances prédictives

Les contrôles prédictifs testent si le modèle peut reproduire les caractéristiques cliniquement pertinentes des données. La méthode appropriée dépend du type de modèle et de l'utilisation prévue.

Les contrôles prédictifs visuels comparent les données de concentration-temps observées avec des intervalles de prédiction simulés. Les contrôles prédictifs visuels corrigés par prédiction sont utiles lorsque les études incluent différentes doses, programmes d'échantillonnage ou distributions de covariables. Les contrôles prédictifs a posteriori, les erreurs de distribution de prédiction normalisées et les diagnostics basés sur la simulation peuvent également être utiles.

L'évaluation doit se concentrer sur les quantités pertinentes pour la décision. Un modèle utilisé pour le dosage doit être évalué pour les paramètres d'exposition tels que l'ASC, la concentration maximale, la concentration minimale, le taux d'accumulation ou le temps au-dessus d'un seuil, selon le cas. Un modèle peut correspondre à la tendance centrale des données de concentration en fonction du temps, mais prédire mal les queues de distribution cliniquement importantes.

Pour les décisions catégoriques, telles que celle de savoir si l'exposition dépasse un seuil de sécurité, l'étalonnage du risque prévu peut avoir plus d'importance que l'erreur de concentration moyenne.

Utiliser la validation externe lorsque cela est possible

La validation externe évalue le modèle par rapport aux données qui n'ont pas été utilisées pour le créer. Il s'agit de l'un des tests les plus efficaces de performance du modèle, à condition que l'ensemble de données externes soit pertinent par rapport à l'utilisation prévue.

Un ensemble de données externes peut provenir d’une étude clinique distincte, d’une cohorte indépendante, d’un autre niveau de dose, d’une formulation différente ou d’une population non incluse dans le développement du modèle. L'ensemble de données de validation doit être décrit clairement, y compris les différences par rapport à l'ensemble de données de développement. Les divergences ne doivent pas être écartées ; ils peuvent révéler des covariables manquantes, des effets de formulation, une cinétique non linéaire, des différences dans les tests, des problèmes d'observance ou des changements pharmacocinétiques liés à la maladie.

La validation externe n'est pas toujours possible, surtout au début du développement. Lorsque cela n’est pas réalisable, la limite doit être indiquée et des approches alternatives telles que la validation croisée, le bootstrap, les diagnostics de simulation ou la mise à jour prospective du modèle peuvent être utilisées. Ces méthodes sont utiles, mais elles ne sont pas équivalentes à une validation externe indépendante.

Quantifier l'incertitude et la sensibilité

Un modèle validé doit inclure une évaluation de l'incertitude. Les prédictions ponctuelles suffisent rarement à elles seules à la prise de décision scientifique.

L'incertitude peut provenir de l'estimation des paramètres, de la variabilité résiduelle, de la variabilité interindividuelle, des hypothèses structurelles, des effets covariables, des erreurs de test et de l'extrapolation au-delà des données observées. Les simulations doivent propager des sources d’incertitude pertinentes plutôt que de présenter uniquement des prédictions typiques.

L'analyse de sensibilité est particulièrement importante lorsque les prévisions dépendent de paramètres mal connus ou d'hypothèses mécanistes. Dans les modèles PBPK, cela peut inclure la sensibilité à la fraction non liée, la clairance intrinsèque, la perméabilité, la partition tissulaire, l'abondance des enzymes, l'activité du transporteur ou les paramètres physiologiques. Dans les modèles pharmacocinétiques de population, cela peut inclure la sensibilité aux effets des covariables, aux hypothèses d'absorption ou à la structure d'erreur résiduelle.

L’objectif est d’identifier quelles hypothèses affectent matériellement les conclusions. Si une recommandation posologique change lorsqu’une valeur plausible d’un paramètre change, cette incertitude doit être visible.

Évaluer les populations particulières et les voies d'administration

Un modèle pharmacocinétique ne doit pas être considéré comme valide dans des populations ou des voies d'administration qui n'étaient pas représentées dans les données.

Les populations particulières peuvent inclure les patients pédiatriques, les personnes âgées, les personnes enceintes, les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique, les patients gravement malades ou les patients présentant une liaison protéique altérée, une inflammation, une perfusion d'organe ou une activité de transporteur. La validation dans ces groupes peut nécessiter des données cliniques dédiées, des stratégies de transition ou une justification mécaniste.

La voie d’administration compte également. Les voies orale, intraveineuse, inhalée, intrathécale, intracérébroventriculaire, intranasale, sous-cutanée et autres peuvent différer en termes de cinétique d'absorption, de biodisponibilité, de distribution tissulaire et d'exposition locale. Un modèle développé pour un itinéraire ne devrait pas être appliqué à un autre sans preuve que les processus pertinents sont représentés de manière adéquate.

Pour les approches d'administration ciblées, telles que l'administration par le système nerveux central ou l'administration nez-cerveau, les concentrations plasmatiques systémiques peuvent ne pas suffire à valider le modèle si la question scientifique concerne l'exposition tissulaire locale. Dans ces cas, la stratégie de validation doit porter sur l’exposition mesurée ou déduite sur le site d’action, ainsi que sur l’incertitude de cette inférence.

Limites du modèle de document

Un rapport de validation rigoureux doit décrire ce que le modèle peut et ne peut pas prendre en charge. Cela comprend les sources de données, les hypothèses, les estimations de paramètres, les diagnostics, les ensembles de données de validation, les performances de prédiction, les analyses d'incertitude, les logiciels, la version du code et les procédures de reproductibilité.

Les limites doivent être spécifiques. Par exemple, « le modèle n'a pas été validé au-dessus de 200 mg », « les prédictions pédiatriques sont extrapolées à partir de l'allométrie de clairance chez l'adulte et n'ont pas été confirmées cliniquement » ou « la phase d'absorption est peu échantillonnée, de sorte que les estimations du temps jusqu'à la concentration maximale sont incertaines ». De telles déclarations sont plus utiles que les affirmations générales selon lesquelles le modèle est fiable.

Une documentation claire permet à d'autres scientifiques, examinateurs et décideurs de juger si le modèle est adapté à son objectif.

Un workflow de validation de modèle pharmacocinétique défendable comprend généralement les éléments suivants :

• Définition du contexte :Définir le contexte d’utilisation et les critères de décision.
• Évaluation des données :Évaluez la qualité, la pertinence et la couverture des données de la population prévue et des conditions de dosage.
• Plausibilité biologique :Développer un modèle biologiquement plausible avec des paramètres identifiables.
• Vérification de la mise en œuvre :Vérifiez l'ensemble de données, le code, les unités et la mise en œuvre du modèle.
• Diagnostic interne :Effectuer des diagnostics internes, y compris une analyse résiduelle et une évaluation de la précision des paramètres.
• Performances prédictives :Évaluez les performances prédictives à l’aide de contrôles basés sur la simulation.
• Vérification externe :Testez le modèle par rapport à des données externes lorsqu'elles sont disponibles.
• Quantification de l'incertitude :Quantifier l’incertitude et effectuer des analyses de sensibilité.
• Évaluation du scénario :Évaluez séparément les populations spéciales, les itinéraires, les formulations et les scénarios d’extrapolation.
• Documentation:Documenter les hypothèses, les limites et les procédures de reproductibilité.

Valider un modèle pharmacocinétique signifie démontrer que le modèle est adéquat à l'usage prévu. Le processus nécessite plus qu’un bon ajustement aux données de concentration observées. Cela nécessite des données pertinentes, des hypothèses biologiquement plausibles, une mise en œuvre vérifiée, une évaluation diagnostique, des contrôles prédictifs, une analyse des incertitudes et une documentation claire des limites du modèle.

Pour les décisions scientifiques et réglementaires, la stratégie de validation la plus solide est celle qui relie directement le modèle à la décision qu'il soutient. Un modèle doit être jugé selon s'il prédit les mesures d'exposition pertinentes avec une précision et une incertitude acceptables dans la population, la plage de doses, la voie d'accès et le contexte clinique où il sera utilisé.

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Références

1. Orientation à l'intention de l'industrie : Pharmacocinétique des populations. Département américain de la Santé et des Services sociaux, Food and Drug Administration (FDA).

2. Analyses pharmacocinétiques physiologiques – Guide de format et de contenu pour l’industrie. FDA.