Le 29 octobre de cette année est la 18e Journée mondiale de l’AVC.
L’accident vasculaire cérébral, également connu sous le nom d’accident vasculaire cérébral, est devenu une maladie grave et potentiellement dangereuse pour la santé dans le monde. Selon la définition de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), l'accident vasculaire cérébral est une maladie cérébrovasculaire qui provoque un dysfonctionnement focal ou global du tissu neural en raison de lésions des vaisseaux sanguins cérébraux. Des études cliniques ont montré que les accidents vasculaires cérébraux sont généralement divisés en ischémiques et hémorragiques, dont 80 %-85 % sont des accidents vasculaires cérébraux ischémiques : les plaques d'athérosclérose dans les gros vaisseaux intracrâniens cervicaux et proximaux en sont les principales causes (30 %-43 %), suivis du diabète et de l'hypertension causée par une embolie cérébrale cardiogénique (20 % -30 %), un infarctus cérébral lacunaire (10 % -23 %) et des lésions vasculaires extracrâniennes (2 % -11 % ).
Physiopathologie et traitement médicamenteux de l'AVC ischémique
L'accident vasculaire cérébral ischémique induit principalement une série de réactions ischémiques en cascade dans l'unité neurovasculaire (NVU) (y compris la toxicité des acides aminés excitateurs, le stress oxydatif (azote) et l'inflammation post-ischémique, etc.), entraînant des lésions neuronales et même une apoptose partielle de la mort cellulaire, induisant finalement une fonction cérébrale anormale. La NVU est composée de neurones, de cellules neurogliales, de cellules vasculaires (cellules endothéliales, péricytes, cellules musculaires lisses) et de membrane basale. Ces cellules interagissent les unes avec les autres pour réguler le flux de nutriments entre les espaces interstitiels et le flux sanguin cérébral, maintenir et réparer la myéline, éliminer les produits métaboliques, permettant ainsi d'atteindre et de maintenir une fonction cérébrale normale.
Lorsqu'une ischémie survient, différents degrés de dommages se produisent dans diverses parties des cellules NVU, induisant des anomalies physiologiques et biochimiques des cellules neuronales. Certaines cellules apoptotiques peuvent évoluer vers des foyers d'infarctus, tandis que les neurones endommagés autour des foyers d'infarctus peuvent présenter des anomalies physiologiques et biochimiques et des déficiences fonctionnelles, mais ne sont pas encore morts, et une faible perfusion en temps opportun peut améliorer leur état de blessure et rétablir la normalité. Cette partie des neurones qui peut encore améliorer sa fonction avec un sauvetage rapide est généralement appelée « pénombre ischémique ». Sur cette base, le point clé du traitement de l'infarctus cérébral aigu réside dans diverses mesures basées sur la recanalisation vasculaire pour sauver la pénombre ischémique.
Le traitement de recanalisation vasculaire comprend principalement la thrombolyse intraveineuse et la thrombectomie endovasculaire, etc., en plus d'une gestion raisonnable de la tension artérielle, de la glycémie, de la température corporelle, d'un traitement antiplaquettaire rapide, d'une anticoagulation, d'une amélioration de la circulation collatérale et d'autres mesures visant à améliorer la perfusion du flux sanguin. Ces dernières années, la « protection neuronale », c'est-à-dire l'intervention protectrice sur diverses cellules cérébrales et voies multi-cibles impliquées dans les réactions ischémiques en cascade chez NUv, est devenue un point chaud pour le développement de médicaments anti-AVC d'un point de vue microcosmique pour améliorer fonction cérébrale et réduire les lésions cérébrales.
Les principaux médicaments de traitement clinique comprennent :
(1) Le tPA (rtPA), activateur tissulaire du plasminogène (recombinant), est actuellement le seul médicament approuvé par la FDA pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu. Il est activé en se liant à la fibrine dans le sang, induisant la transformation du plasminogène en plasmine et exerçant un effet thrombolytique, rendant les vaisseaux sanguins cérébraux obstrués recanalisés et rétablissant la circulation sanguine.
(2) Edaravone injectable (Edaravone), un agent neuroprotecteur qui agit principalement par l'intermédiaire de mécanismes antioxydants et anti-inflammatoires.
(3) Le Dl-3-n-butylphtalide (NBP), un médicament multi-cible pour le traitement des maladies du système neurologique offrant une bonne protection des neurones de la pénombre ischémique, ainsi que l'édaravone, ont été approuvés par les autorités chinoises d'examen des médicaments pour le traitement clinique de l'accident vasculaire cérébral ischémique.
Modèles animaux d’accident vasculaire cérébral ischémique
En raison de l'incidence et du taux de mortalité élevés des accidents vasculaires cérébraux ischémiques et de son étiologie complexe, nous utilisons une variété de modèles animaux d'ischémie cérébrale pour simuler un accident vasculaire cérébral humain et menons des recherches du point de vue de la pathologie, de la neurobiologie et de la pharmacologie afin de découvrir des médicaments plus efficaces pour la prévention et le traitement des accidents vasculaires cérébraux. .
Jusqu’à présent, un grand nombre de médicaments testés qui ont été validés sur des modèles animaux n’ont pas réussi à obtenir des effets thérapeutiques satisfaisants lors des essais cliniques sur l’homme. Les raisons possibles incluent :
1) les modèles animaux relativement simples du passé ne pouvaient pas simuler avec précision le processus physiopathologique de l’accident vasculaire cérébral chez l’humain ;
2) expérimentations précliniques sur les animaux La méthode d'évaluation de l'efficacité est encore difficile à transposer avec succès aux normes complexes des essais cliniques sur l'homme.
Les grands animaux, en particulier les primates non humains (NHP), sont très similaires aux humains en termes de structure anatomique du cerveau, de système cérébrovasculaire, de métabolisme cérébral, de rapport entre la matière grise et la substance blanche ainsi que de complexité cognitive et comportementale, etc., et présentent également une grande similitude avec les humains dans la réponse immunologique, la composition du thrombus et la zone d'infarctus et d'autres caractéristiques physiopathologiques, adaptés à la simulation de maladies du système nerveux humain. De plus, les grands animaux peuvent également simuler plus efficacement les indicateurs d’évaluation clinique dans les tests neurocomportementaux en termes de fonctions sensorielles et motrices, fournissant ainsi des informations importantes pour le développement préclinique de médicaments jusqu’à la traduction clinique de l’AVC.
Prisys Biotech a établi avec succès un modèle d'AVC ischémique chez le macaque, qui présente les avantages d'un taux de réussite mini-invasif et élevé, d'une répétabilité élevée, d'une stabilité élevée et d'une faible mortalité, et peut évaluer avec précision l'ischémie et la reperfusion par imagerie et tests de laboratoire. La situation. Ce modèle est cohérent avec la pathologie et le processus de traitement de l'AVC clinique et peut refléter les changements hémodynamiques dans la zone ischémique, le déficit de la fonction neurologique et les lésions des tissus cérébraux.
Le modèle MCAO de Prisys Biotech est établi sur des primates non humains présentant une grande similitude génétique avec les humains. En simulant la pathogenèse et les effets des interventions médicamenteuses de l'AVC humain, à l'aide d'outils d'imagerie avancés pour évaluer et quantifier le degré d'ischémie et de récupération des fonctions neurologiques, il fournit un modèle animal primate non humain idéal pour la pathogenèse et les stratégies de traitement de l'AVC ischémique, et fournit une plate-forme expérimentale fiable pour la recherche pathologique et le traitement clinique des accidents vasculaires cérébraux.
Conclusion
La recherche animale préclinique est confrontée à d’énormes défis en matière d’application clinique. Certaines études ont montré que dans les cas d'échec clinique de phase IIb, le manque d'efficacité représente 88 %. Parmi les essais cliniques ayant échoué en raison d'un manque d'efficacité, la proportion la plus élevée de cas ayant échoué en raison de problèmes d'association cible-maladie ou du manque de modèles animaux appropriés était de 40 %. En outre, la sélection d'indications qui ne sont pas entièrement cohérentes avec les preuves précliniques représentait également 20 %. Par conséquent, le choix d’un modèle animal approprié et d’une indication appropriée pour la cible est crucial pour améliorer le taux de réussite des médicaments précliniques en application clinique. L'accident vasculaire cérébral ischémique est une maladie complexe causée par une circulation sanguine anormale et un système cardiovasculaire entraînant des lésions du système nerveux central, impliquant divers facteurs affectant à la fois des facteurs internes et externes, tels que la circulation collatérale, la tension artérielle, les antécédents médicaux et génétiques du patient, etc.
Pour différents patients cliniques, il peut y avoir de grandes différences de caractérisation en raison de différences individuelles, ce qui nous oblige à 1) établir des modèles plus complets capables d'évaluer de manière exhaustive différents emplacements et différentes gravités de l'infarctus cérébral et des lésions nerveuses ; 2) prêter attention à la similitude entre les modèles et la pathologie et les symptômes cliniques de l'AVC ischémique dans les modèles précliniques et l'évaluation de l'efficacité ; 3) après avoir sélectionné un modèle approprié, choisissez une méthode appropriée, plus proche de la pratique clinique et possédant une scientificité pour évaluer le modèle et son efficacité.
Il s’agit de considérations importantes qui affectent directement la capacité des modèles animaux à refléter correctement le mécanisme et l’effet des médicaments, et qui jouent également un rôle important dans l’amélioration du taux de réussite de la recherche préclinique en application clinique. En résumé, en élargissant les modèles d'efficacité traditionnels des petits animaux (souris et rats) aux grands animaux (primates non humains), en utilisant de nouvelles techniques expérimentales biologiques (y compris l'imagerie et la science comportementale hautement pertinente sur le plan clinique, etc.), Prisys Biotech estime que cette intégration de les ressources et les capacités techniques pourraient être plus propices à la découverte de médicaments révolutionnaires pour le traitement de l’AVC à l’avenir.
