Le développement de nouveaux médicaments peut être divisé en quatre étapes principales : (1) la découverte de médicaments, (2) les études précliniques, (3) les études cliniques et (4) la demande d'autorisation de mise sur le marché (NDA). Au cours de la phase préclinique, des études sur la pharmacocinétique et la toxicologie sont menées. Ces études impliquent des sujets animaux tels que des rats, des souris, des lapins et des singes, ce qui nécessite l'utilisation de formulations simples (formulations non cliniques) pour le dosage des animaux. Les premières molécules de médicaments, qui étaient généralement petites et suffisamment solubles, pouvaient être traitées avec des formulations simples. Cependant, la plupart des molécules de médicaments contemporaines ont une faible solubilité, ce qui rend les formulations traditionnelles inadéquates. Ainsi, le développement de formulations précliniques (PCF) est nécessaire pour répondre aux besoins de la recherche préclinique.
Objectifs principaux des formulations précliniques précoces
Les premières formulations précliniques sont principalement utilisées pour les études de pharmacologie, de pharmacocinétique et de toxicologie générale. La pharmacologie étudie les interactions entre les médicaments et le corps et sert de passerelle entre la pharmacie, la médecine, la science médicale fondamentale et la médecine clinique. Elle comprend l'étude de la pharmacodynamique (PD) et de la pharmacocinétique (PK). La PK se concentre sur les actions du corps sur le médicament, notamment l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion (ADME), ainsi que la relation entre les effets du médicament et la concentration sanguine au fil du temps. La PD examine les effets et les mécanismes des médicaments sur le corps. La toxicologie générale étudie les effets toxiques des substances chimiques dans des plages de doses spécifiques sur différentes périodes d'exposition, y compris les études de toxicité aiguë et chronique. Les objectifs des études, les espèces animales utilisées, les voies d'administration, la fréquence et la durée du dosage, ainsi que d'autres facteurs influencent tous les stratégies de développement des premières formulations précliniques.
La recherche préclinique implique principalement des animaux tels que les rats, les souris, les chiens, les singes, les lapins et les porcs. Les animaux les plus couramment utilisés sont les rats, les souris, les chiens et les singes. Les animaux sont classés par taille en petits animaux (rats et souris) et en grands animaux (chiens, singes, lapins et porcs). Les petits animaux, comme les rats et les souris, sont largement utilisés pour le dépistage en raison de leur petite taille, de leur reproduction rapide et de leur facilité de modélisation pour les études d'efficacité. Les grands animaux sont nécessaires aux études précliniques pour prédire la pharmacocinétique humaine, les chiens, les singes et les lapins étant les plus fréquemment utilisés, en particulier les rats.
Les chiens dans la recherche préclinique
Outre les rats et les souris, les chiens, en particulier les Beagles, sont couramment utilisés dans les expériences. Les Beagles adultes pèsent généralement entre 7-10 kg, ont un tempérament docile, un odorat et une ouïe aiguisés et s'adaptent bien à différents environnements, ce qui les rend faciles à gérer et à dresser. Leur petite taille facilite les procédures expérimentales et la maintenance, et ils présentent des caractéristiques génétiques stables et excellentes sans maladies neurologiques héréditaires, fournissant des résultats reproductibles et cohérents dans les études. Les Beagles sont très résilients, avec une forte résistance aux maladies, ce qui les rend idéaux pour les expériences. Leurs organes fonctionnent de manière constante et leur température corporelle reste stable, ce qui garantit des réponses fiables dans les expériences. Les Beagles atteignent la maturité sexuelle relativement tôt (8-12 mois), ont une portée nombreuse et ne sont pas agressifs, ce qui simplifie la gestion en laboratoire. Leur disposition joyeuse reste intacte même après de multiples essais. Ces attributs font des Beagles les chiens d'expérimentation les plus adaptés reconnus par la communauté médicale et biologique internationale. Les méthodes courantes d'administration de médicaments aux chiens d'expérimentation comprennent l'injection sous-cutanée, l'injection intramusculaire, l'injection intraveineuse et le gavage oral.
Les singes dans la recherche préclinique
Les singes sont également largement utilisés dans la recherche préclinique en raison de leur grande similarité anatomique et génétique avec les humains, contrairement aux rongeurs tels que les souris et les lapins. Les singes peuvent être infectés par presque toutes les maladies et virus humains, ce qui rend leur utilisation dans les essais précliniques plus précise. Les singes expérimentaux couramment utilisés comprennent le macaque crabier et le macaque rhésus. Dans les années 1960, les essais précliniques de médicaments sur l'homme n'ont été menés que sur des rats. Un médicament appelé thalidomide, destiné à traiter les nausées matinales chez les femmes enceintes, a été approuvé après des tests sur des rats. Cependant, cela a eu des conséquences tragiques : plus de 10 000 nouveau-nés dans plus de 30 pays sont nés avec une phocomélie (malformations graves des membres) en raison des effets secondaires de la thalidomide. Cette tragédie s'est produite en raison des différences génétiques importantes entre les rats et les humains. Pour éviter de telles tragédies, les gouvernements du monde entier ont relevé les normes d'approbation des essais cliniques de médicaments. La FDA exige désormais que les médicaments ou les vaccins soient testés sur des rongeurs (rats ou souris) et sur des animaux non rongeurs (chiens et singes, par exemple) avant de passer aux essais cliniques. De même, en Chine, tous les nouveaux médicaments développés doivent être étayés par des conclusions fiables issues d’études sur des primates non humains avant de passer aux essais cliniques.
