1. Que comprennent les études non cliniques ?
Répondre:Les expériences non cliniques comprennent les études pharmacologiques, les tests de toxicité générale, les expériences de toxicocinétique et de pharmacocinétique non clinique, les tests de toxicité pour la reproduction, les tests de génotoxicité, la cancérogénicité et d'autres tests (phototoxicité, dépendance, immunotoxicité), etc. Dans le cas d'une thérapie combinée, des études de sécurité non cliniques de la thérapie combinée peuvent également être menées. Pour certaines proportions élevées (supérieures à 10 % de l'exposition systémique totale et le niveau d'exposition dans les études animales est inférieur à l'exposition humaine), il peut être nécessaire de mener des études de sécurité non cliniques des métabolites.
2. Quel est le but de l’évaluation de la sécurité non clinique ?
Répondre:L'évaluation de la sécurité non clinique a généralement pour objectif d'élucider les caractéristiques des réactions de toxicité liées aux organes cibles, la dépendance à la dose, la relation d'exposition et la réversibilité potentielle. Ces informations peuvent être utilisées pour estimer la dose de départ sûre et la plage de doses pour les essais cliniques sur l'homme (comme mentionné précédemment, la dose sans effet nocif observé doit être obtenue dans des expériences toxicologiques pour calculer la dose initiale maximale recommandée, la dose de départ maximale recommandée), et pour déterminer les indicateurs de surveillance clinique des réactions indésirables potentielles.
3. Quelles études non cliniques sont requises pour les premiers essais sur l’homme ?
Répondre:Pour répondre à cette question, il est d'abord nécessaire de clarifier le type de médicament. L'ICH M3 (R2) s'applique aux situations courantes dans le développement de médicaments et fournit des principes directeurs généraux. Pour les produits biologiques, les études non cliniques doivent être menées conformément aux exigences de l'ICH S6.
⑴Pharmacocinétique :Avant la soumission de l'IND, les données sur le métabolisme du produit expérimental chez différentes espèces et les données sur le métabolisme in vitro chez l'homme, ainsi que le taux de liaison aux protéines plasmatiques, sont suffisantes. Les informations sur l'absorption, la distribution, le métabolisme in vivo et l'excrétion doivent être complétées avant les essais cliniques à grande échelle (généralement la phase 3). Les expériences d'absorption PK sont généralement menées sur plusieurs espèces avant la soumission de l'IND et la détermination du PCC afin de mieux comprendre les caractéristiques PK du médicament chez différentes espèces, bien que cela ne soit pas obligatoire ici, ce qui est un peu étrange.
⑵Pharmacologie de sécurité :L'évaluation des effets sur les systèmes cardiovasculaire, nerveux central et respiratoire doit être réalisée avant la soumission de l'IND, qui est une combinaison de tests pharmacologiques standard de sécurité. Des expériences pharmacologiques de sécurité supplémentaires peuvent être menées au cours des essais cliniques si nécessaire.
⑶Toxicité à doses répétées :En règle générale, un test de toxicité chronique à court terme est organisé sur la base du schéma posologique précoce de l'IND. Si la période de dosage doit être prolongée ultérieurement, un test de toxicité chronique à plus long terme est nécessaire pour le soutenir.
⑷Génotoxicité :Avec un coût relativement faible, la combinaison de tests de génotoxicité peut être réalisée avant la soumission de l'IND.
⑸Cancérogénicité :Des tests de cancérogénicité doivent être effectués avant l’approbation du médicament.
⑹Toxicité pour la reproduction:Des observations et des évaluations du système reproducteur doivent être incluses dans les essais de toxicité à doses répétées avant la soumission de l'IND afin d'évaluer de manière préliminaire la toxicité pour la reproduction, une contraception stricte dans les essais cliniques étant suffisante. Les études de toxicité pour la reproduction de phase I/II doivent être réalisées avant les essais cliniques à grande échelle, et les études de toxicité pour la reproduction de phase III doivent être réalisées avant l'approbation.
⑺Phototoxicité :L'évaluation de la phototoxicité doit être réalisée avant la soumission de l'IND. Si l'absorptivité molaire est supérieure à 1 000 M-1cm-1, on considère qu'il existe un risque de phototoxicité et des tests de phototoxicité doivent être effectués avant les essais cliniques à grande échelle.
4. Comment faut-il fixer les doses dans les tests de toxicologie ? Comment choisir la dose la plus élevée ?
Répondre:En se référant aux « Principes directeurs techniques pour les tests de toxicité à doses répétées de médicaments », « En principe, les doses élevées devraient induire des réactions toxiques évidentes chez les animaux, les faibles doses devraient être équivalentes ou supérieures à la dose efficace chez les animaux ou pour une utilisation clinique, et les doses moyennes devraient être fixées entre les doses élevées et les doses faibles en fonction du mécanisme toxique et des caractéristiques pour examiner la relation dose-réponse de la toxicité. »
En pratique, compte tenu du coût élevé des tests de toxicologie, la méthode la plus rentable et la plus économique consiste à effectuer un test de détermination de la dose (DRF) avec quelques primates non humains. La dose pour les tests DRF doit également être définie en fonction des études de sécurité préliminaires menées lors de la détermination précoce de la PCC et des études pharmacologiques. De nombreuses institutions effectuent désormais également des tests de toxicité aiguë en plus des tests DRF, qui sont des tests non BPL, comme mentionné dans M3 (R2), conformément au principe des 3R pour réduire l'utilisation d'animaux.
Pour les groupes à faible, moyenne et forte dose, un espacement de 2-3 fois est généralement utilisé. Dans les tests de toxicologie formels, la situation idéale est que le groupe à forte dose puisse démontrer une toxicité évidente, et que les groupes à faible ou moyenne dose puissent être utilisés comme NOAEL.
De plus, pour la sélection de la dose la plus élevée, M3 (R2) fournit également des réponses standard. En termes simples, la dose la plus élevée en toxicologie doit être soit la dose maximale tolérée (DMT) ou la dose maximale réalisable (DMF, qui peut être comprise comme la dose maximale que les animaux peuvent tolérer en fonction des caractéristiques du produit et de l'animal), soit elle doit atteindre la saturation d'exposition, soit le niveau d'exposition doit être suffisamment élevé (atteignant 50 fois la dose clinique prévue). En général, 1 000 mg/kg/jour sont considérés comme suffisants, sauf si la dose clinique prévue atteint 1 g/jour et que le niveau d'exposition de 1 000 mg/kg n'atteint pas 10 fois le niveau d'exposition clinique, auquel cas vous devez augmenter encore la dose à 10 fois le niveau d'exposition clinique, ou 2 000 mg/kg/jour, ou DMF.
5. Quelles études de recherche sur la sécurité non clinique doivent suivre les BPL, et lesquelles ne le doivent pas ?
Répondre:Les études pharmacologiques et pharmacocinétiques n’ont pas besoin de suivre les BPL, tandis que les études de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité, de toxicité pour la reproduction et de toxicité à doses répétées doivent suivre les BPL.
6. Quelle est la durée des études de toxicité à doses répétées non cliniques ?
Répondre:Les exigences de durée pour justifier la conduite d'essais cliniques et l'autorisation de mise sur le marché sont différentes et doivent être spécifiques à la période de dosage des essais cliniques. Par exemple, pour les patients atteints de sclérose en plaques, la période minimale prévue pour l'essai clinique est de deux ans. Par conséquent, lors de l'inscription de patients atteints de sclérose en plaques dans des essais cliniques, une étude de toxicité chronique de 6- mois sur des rongeurs et de 9- mois sur des non-rongeurs est requise, ce qui est suffisant pour justifier l'autorisation de mise sur le marché. Pour les médicaments non oncologiques, une étude de toxicité chronique de 4- semaines est généralement utilisée pour justifier une période de dosage ne dépassant pas 4 semaines pour les premiers essais cliniques sur l'homme.
7. Comment choisir les animaux d’expérimentation pour l’évaluation de la sécurité non clinique ?
Répondre:En général, deux types d'animaux sont utilisés, les rongeurs, les rats étant le choix préféré, et les non-rongeurs, les chiens Beagle étant le choix préféré. Bien entendu, des principes d'analyse spécifiques au produit doivent également être suivis. Pour les petites molécules, la sélection des espèces doit principalement tenir compte des caractéristiques métaboliques du produit expérimental chez des animaux similaires à l'homme. On peut se référer au « Test d'analyse et d'identification des métabolites des produits expérimentaux chez les souris CD-1, les rats SD, les chiens Beagle, les singes cynomolgus et les microsomes hépatiques humains », en sélectionnant des espèces ayant des caractéristiques métaboliques similaires à celles de l'homme, c'est-à-dire des espèces ayant des quantités et des types de métabolites similaires à ceux de l'homme. De plus, les espèces sélectionnées doivent être sensibles au produit expérimental. Sur la base de l'expérience passée, pour un médicament à petite molécule, ses caractéristiques métaboliques chez les chiens Beagle peuvent être similaires à celles de l'homme, mais avec une faible exposition.
